Cell：miRNA與心血管疾?。ㄒ唬?/h1>
日期：2012-03-28 08:43:27
疾病往往是由于對生理和病理應(yīng)激作出的異常或不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細(xì)胞行為。在3月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號的新興原理，并運(yùn)用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell：miRNA與癌癥（三）
miRNA與心血管疾病
心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，miRNAs在心血管疾病中充當(dāng)多種多樣的角色，或可反映心臟和血管對損傷的易感性，及哺乳動物對于持久心血管功能的依賴性。對心血管疾病小鼠模型和人類活檢標(biāo)本的miRNA分析揭示了miRNAs的標(biāo)記模式可用于診斷多種心血管疾病，包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、動脈粥樣硬化、局部缺血和血管生成。在小鼠中開展功能獲得和喪失研究也驗(yàn)證了特異miRNAs在多種心血管疾病的病理生理學(xué)中的重要性。
如同在癌癥中一樣，大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作為致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子（圖3A）。例如，心臟壓力通常會引發(fā)過度生成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和膠原沉積導(dǎo)致纖維化，造成心室腔硬化和心律不齊。在纖維化和ECM過度生成相關(guān)的心血管疾病中miR-29下調(diào)，意味著這一miRNA充當(dāng)了纖維化性疾病的一致性調(diào)控因子（圖3A）。這一miRNA可靶向編碼多種膠原蛋白亞型和其他ECM蛋白的廣泛mRNAs，因此在心血管疾病過程中miR-29下調(diào)可促進(jìn)纖維化。在成纖維細(xì)胞中TGF-β信號作為纖維化的關(guān)鍵驅(qū)動因子，觸發(fā)了miR-29下調(diào)。由于miR-29能夠阻礙過度生成ECM，導(dǎo)入這一miRNA有可能是治療心血管系統(tǒng)及其他系統(tǒng)中纖維化的一種有效的方法。然而，miR-29過度表達(dá)似乎也是有害的。以血管擴(kuò)張為特征的動脈瘤就是由于ECM成分喪失引起，因此miR-29活性有可能會導(dǎo)致疾病惡化。因此，利用反義寡核苷酸抑制miR-29刺激ECM生成，可緩解小鼠主動脈瘤的主動脈擴(kuò)張。
(A) miR-29 和 miR-15家族成員充當(dāng)壓力信號通路調(diào)控子，分別調(diào)控纖維化和心肌增殖與存活。
(B) miR-208a和miR-126可逐漸增強(qiáng)心臟重塑和血管發(fā)生調(diào)控因子，因此其功能是作為壓力信號的調(diào)控因子。
(C) miR-133a可直接靶向它的激活子SRF，以這種方式抑制成體心肌細(xì)胞過度的SRF活性，后者可導(dǎo)致心力衰竭。
(D) miR-21, miR-199a 和miR-23a/27a/24-2參與了正反饋回路，穩(wěn)定激活信號通路促使病理性心臟重塑和血管生成。
(E) miR-143/145簇可雙重靶向平滑肌分化的正負(fù)調(diào)控因子。通過這一緩沖活性，這些miRNAs維持了這一細(xì)胞類型的獨(dú)特表型可塑性，使得細(xì)胞對損傷作出反應(yīng)性增殖。
miR-15/16家族成員也可作為重要的壓力信號調(diào)控因子，調(diào)控?fù)p傷應(yīng)答性心肌細(xì)胞增殖和存活（圖3A）。在新生兒發(fā)育過程中，心臟中miR-15家族上調(diào)的同時(shí)會伴有心肌細(xì)胞不可逆地退出細(xì)胞周期，喪失再生潛能。在心肌梗死（MI）之后這一miRNA家族進(jìn)一步上調(diào)，會造成不可逆的心肌細(xì)胞損傷和心臟功能障礙。這些miRNAs在局部缺血性心臟病理學(xué)中也有著一致的關(guān)鍵作用，用LNA修飾的寡核苷酸抑制miR-15/16家族成員，可保護(hù)嚙齒類動物在心肌梗死后防止心肌細(xì)胞凋亡。
