Cancer cell：非小細胞肺癌（下）

日期：2012-03-29 08:45:16

在最新一期（3月20日）的《癌細胞》（Cancer cell）雜志上來自麻省總醫(yī)院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman發(fā)表了一篇題為“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略圖加上主題內容簡介及推薦了10篇文獻，簡明扼要地歸納了非小細胞性肺癌（NSCLC）當前臨床前景、肺癌的體細胞“驅動”基因突變圖譜，為廣大研究人員提供了重要的資料。

上接：Cancer cell：非小細胞肺癌（上）

KRAS

KRAS是肺癌中一種最常見的突變基因，發(fā)生在大約25%的腺癌中。肺癌KRAS突變主要定位在第12和13號密碼子。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸煙史。KRAS突變通常耐受EGFR TKI治療。盡管目前尚沒有直接靶向突變KRAS的藥物得到開發(fā)，利用更新的靶向治療聯合化療，或聯合PI3K及MEK抑制等其他靶向治療的策略現在正在臨床研發(fā)中。

PI3K

PIK3CA突變集中在兩個熱區(qū)，第9號和20號外顯子，分別編碼蛋白的螺旋域和激酶域。這些突變導致了脂質激酶活性增強，以及組成性的PI3K-AKT信號通路。目前有多個PI3K抑制劑正在研發(fā)中，其范圍涵蓋雙PI3K/MTOR抑制，泛PI3K抑制以及亞型選擇性PI3K抑制劑。臨床前數據表明包含PIK3CA激活突變的癌癥對單劑PI3K信號抑制劑最敏感，目前正在肺癌中開展臨床試驗驗證這一推測。

PTEN

腫瘤抑制基因PTEN編碼的脂質磷酸酯酶對PI3K-AKT信號起負調控作用，PTEN喪失可導致組成性PI3K-AKT信號。PTEN在大量癌癥中可通過多種機制失活。相比于腺癌，PTEN喪失在鱗狀細胞癌中更常見。臨床試驗正在評估PI3K抑制劑在PTEN缺失癌癥中的效應。

FGFR1

FGFR1是一個潛在的肺鱗狀上皮細胞癌靶標。FGFR1是RTKs家族FGFR成員。FGFR1激活可導致通過PI3K-AKT 和RAS-MEK-MAPK的下游信號。在大約20%的鱗狀細胞癌中發(fā)現有FGFR1擴增。在實驗室研究中，抑制包含FGFR1的癌細胞系和小鼠模型中的FGFR1可導致生長抑制和凋亡。多種FGFR抑制劑正在臨床研發(fā)階段，其中許多抑制劑除了FGFR1還可抑制多種酪氨酸激酶。

PDGFRA

在肺鱗狀細胞癌中發(fā)現有PDGFRA的擴增。通過shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可損害細胞存活和貼壁非依賴性的生長，表明PDGFRA可能是帶有PDGFRA擴增的癌癥的一種驅動癌基因。多種PDGFR抑制劑目前在臨床開發(fā)中。與FGFR1抑制劑相似，大量的藥物都能抑制多種激酶。

DDR2

DDR2是一種可與膠原蛋白結合的受體酪氨酸激酶（PTK），可促進細胞遷移、增殖和存活。DDR2突變存在于肺鱗狀細胞癌和細胞系中。在DDR2突變細胞系中，抑制DDR2活性可導致增殖抑制。異位表達突變DDR2可導致細胞轉化，而不同的突變導致的轉化水平有所差異。這些結果表明DDR2突變可能是致癌性的，帶有這些突變的癌癥可能會對DDR2激酶抑制劑敏感。

BRAF

BRAF突變存在于1%–3%的非小細胞肺癌中。V600E是最常見的突變，在肺癌中也有多種其他類型的BRAF突變被報道，包括G469A和 D594G。盡管特異性藥物例如vemurafenib在包含BRAF V600E突變的黑色素瘤中高度有效，但這些藥物在BRAF突變肺癌中的活性還需評估。多項評估BRAF和MEK抑制劑活性的試驗正在BRAF突變的癌癥中開展。