Cell：miRNA與心血管疾?。ǘ?/h1>
日期：2012-03-30 08:40:09
疾病往往是由于對生理和病理應(yīng)激作出的異?；虿贿m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細(xì)胞行為。在3月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號的新興原理，并運(yùn)用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell：miRNA與心血管疾病（一）
miRNAs也被證實(shí)在心血管疾病中發(fā)揮壓力信號調(diào)控功能，例如miR-208a（圖3B）。多種形式的心臟壓力，包括心肌梗塞、高血壓和化療都可導(dǎo)致病理性心臟重塑，造成泵功能喪失，最終導(dǎo)致心力衰竭、心律失常和死亡。從成體α-MHC亞型轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)胎兒β-MHC基因是心臟病的一個標(biāo)志，其伴隨著心臟功能衰弱。α-MHC基因的一個內(nèi)含子編碼的miR-208a，在心臟中同其宿主基因一起特異性表達(dá)。miR-208a基因敲除小鼠在慢性壓力條件下可避免發(fā)生病理性心臟重塑，表明miR-208a是導(dǎo)致大量心臟疾病的壓力應(yīng)答的必要條件（圖3B）。miR-208a的作用似乎受到一組轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白的調(diào)控，這些轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白可對壓力作出應(yīng)答控制心臟基因表達(dá)。這一中介體復(fù)合物（Mediator complex）的元件Thrap1/MED13是miR-208a最強(qiáng)大的靶標(biāo)之一。在缺乏miR-208a的情況下上調(diào)Thrap1（和其他靶標(biāo)）被認(rèn)為可以設(shè)置阻斷激活下游的壓力應(yīng)答基因，包括β-MHC。系統(tǒng)給予miR-208a抑制劑可延遲高血壓大鼠心臟功能障礙的發(fā)病，證實(shí)了這一miRNA在病理性心臟重塑中的關(guān)鍵作用，表明了miR-208a抑制劑在心臟病中的治療潛力。
miR-126提供了另一個壓力信號調(diào)控的例子，miR-126是由內(nèi)皮生長因子編碼基因EGFL7（圖3B）的一個內(nèi)含子編碼的內(nèi)皮細(xì)胞特異性miRNA。miR-126敲除小鼠的血管脆弱、易破裂。敲除miR-126會損害血管生成信號，部分原因是因?yàn)?/SPAN>miR-126靶標(biāo)Spred1和PIK2R2隨之上調(diào)。Spred1和PIK2R2的功能是分別作為促血管生成MAPK/ERK 和PI3K/Akt信號通路的負(fù)調(diào)控子。如同在癌癥中一樣，涉及miRNAs的負(fù)反饋環(huán)路在維持心血管功能發(fā)揮重要功能。一個典型的例子就是血清反應(yīng)因子（SRF）的調(diào)控，SRF是心肌細(xì)胞生長和分化的一個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。SRF在心肌細(xì)胞中激活miR-133a轉(zhuǎn)錄，miR-133a轉(zhuǎn)而負(fù)調(diào)控SRF表達(dá)（圖3C）。這種負(fù)反饋環(huán)路的重要性可通過敲除小鼠的兩個miR-133a編碼位點(diǎn)（miR-133a-1 和miR-133a-2）造成的病理后果來證明。這些miRNAs功能喪失可導(dǎo)致大約一半的突變動物出現(xiàn)致命性心臟結(jié)構(gòu)缺陷。幸存的動物成年心肌細(xì)胞中顯示平滑肌基因異常表達(dá)，最終死于擴(kuò)張型心肌病，這一疾病可部分歸因于異常的高SRF活性。
除了負(fù)反饋環(huán)路，當(dāng)導(dǎo)致特異性表型反應(yīng)的刺激同時誘導(dǎo)該表型的抑制物時，壓力信號抑制相關(guān)機(jī)制就出現(xiàn)了。這種調(diào)控稱之為不一致前饋環(huán)路（incoherent feed-forward），可以miR-92a調(diào)控血管發(fā)生為代表。缺血是誘導(dǎo)血管生成的一個有力的因素。
然而，缺血也被證明可引起血管生成負(fù)調(diào)控子miR-92a上調(diào)。在后肢缺血的小鼠模型中系統(tǒng)導(dǎo)入直接靶向miR-92a的反義寡核苷酸可以促進(jìn)血管生長，及缺血性損傷恢復(fù)。miR-92a的抗血管生成作用是由于它能夠抑制整合蛋白α5（α5 integrin），α5 integrin具有促血管生成活性，不過毫無疑問還有其他的靶標(biāo)也能促成miR-92a的抗血管生成效應(yīng)。值得注意的是，編碼miR-92a 的miR-17-92簇還可以編碼miR-17, -18a, -19a, -20a, -19b和 -92a。有報道miR-18 和-19能通過下調(diào)抗血管生成因子凝血酶敏感蛋白1 (Tsp-1)和結(jié)締組織生長因子(CTGF)來促進(jìn)血管生成和腫瘤血管發(fā)生。因此，表達(dá)這一miRNA簇對血管發(fā)生的最終影響有可能依賴于哪種靶標(biāo)在特定組織或疾病中發(fā)揮主導(dǎo)作用。
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