胸腺在人體免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，人體一種主要的免疫防御細(xì)胞——T淋巴細(xì)胞就是在胸腺中分化成熟。祖細(xì)胞從骨髓遷移到胸腺形成各種類型的T細(xì)胞，每種T細(xì)胞各自執(zhí)行著特定的任務(wù)。

近日來自德國馬克斯－普朗克免疫學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的研究人員在小鼠胚胎中生成了人造的胸腺組織，并證實這一組織能夠促使免疫細(xì)胞成熟。在這一過程中，他們還發(fā)現(xiàn)了調(diào)控T細(xì)胞成熟的信號分子。這些研究結(jié)果標(biāo)志著科學(xué)家們朝生成可用于替代或增強損傷器官的人造胸腺邁出了第一步。相關(guān)研究論文發(fā)表在3月30日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

作為免疫應(yīng)答的一部分，T細(xì)胞的主要功能是追蹤和消滅體內(nèi)的外源入侵物和退化細(xì)胞（degenerated cells）。它們的祖細(xì)胞在骨髓中形成，受到化學(xué)信號吸引，從骨髓遷移到胸腺。位于心臟上方的這一小器官被分成多個微環(huán)境（niches）為細(xì)胞提供不同發(fā)育階段所必需的環(huán)境條件。在胸腺中祖細(xì)胞形成不同類型的成熟T細(xì)胞，最終將它們釋放到身體各處。

在各種胸腺微環(huán)境中的活性信號底物對祖細(xì)胞成熟起著至關(guān)重要的作用。炎癥趨化因子Ccl25和Cxcl12，細(xì)胞因子Scf和Notch 配體 DLL4——這四種蛋白的組合對將祖細(xì)胞吸引至胸腺的特異微環(huán)境以及發(fā)育的方式起決定作用。然而過去并不清楚哪種因子組合對某種特異的細(xì)胞類型發(fā)育負(fù)主要責(zé)任。

現(xiàn)在來自馬克斯－普朗克研究所的研究人員成功地破解了這一調(diào)控機制。Thomas Boehm 說：“祖細(xì)胞的發(fā)育令人驚訝地依賴于一些因子，并遵循著簡單的規(guī)則。例如，Cxcl12 和DLL4這兩種因子就足夠使T淋巴祖細(xì)胞完成一半的發(fā)育。從這里，到形成成熟的CD4 和 CD8 T細(xì)胞僅需幾步。而過去，科學(xué)家們猜想這一調(diào)控過程要遠(yuǎn)為復(fù)雜的多。”

為了測試這四種遺傳因子的不同組合如何影響免疫細(xì)胞的成熟和分化，研究人員在小鼠胚胎中構(gòu)建出了一個人工的胸腺微環(huán)境。為了達到這一目的，他們關(guān)閉了轉(zhuǎn)錄因子Foxn1。Foxn1的功能是確保編碼四種不同蛋白的基因能夠被讀取。Foxn1因此是一種可一次關(guān)閉這四種相關(guān)基因的“總開關(guān)”。通過這種方式研究人員生成了無功能的胸腺，隨后他們再度逐個和組合激活這些基因，觀察了它們對于這些祖細(xì)胞發(fā)育發(fā)育的相關(guān)影響。

有趣的是，科學(xué)及們還將B淋巴祖細(xì)胞和肥大細(xì)胞祖細(xì)胞吸引到了人造胸腺環(huán)境中，在那里這些細(xì)胞分化成熟。這兩種免疫細(xì)胞正常情況下只在骨髓中發(fā)育。通過關(guān)閉Notch 配體 DLL4，研究人員可以在人造胸腺中控制這些細(xì)胞的成熟。這表明在骨髓中發(fā)揮功能的遺傳因子在胸腺中也可發(fā)揮相似的作用。

Thomas Boehm 說：“我們的研究發(fā)現(xiàn)不僅有助于理解基礎(chǔ)的免疫學(xué)過程，它們也代表著開發(fā)人造胸腺的早期里程碑。這意味著，我們或有一天能夠幫助到那些諸如癌癥治療導(dǎo)致胸腺受損的患者?！?/SPAN>