來自麻省哈佛Broad研究院，德國埃森大學等多處研究機構組成的研究團隊發(fā)表了題為“Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations”的文章，進行了25位腫瘤患者全基因組測序，從中發(fā)現了一組參與皮膚癌的基因突變，這是首次針對人類黑色素瘤進行的高分辨率，全基因組規(guī)模分析，相關成果公布在Nature雜志上。

目前這一論文開放，并且同期Nature雜志還配發(fā)了題為“Study links genes to melanoma development”的新聞，詳細報道了這一成果。

領導這一研究的分別是Broad研究院，Dana-Farber癌癥研究所的Levi A. Garraway副教授，以及Dana-Farber癌癥研究所Lynda Chin。 Garraway表示，“對整個基因組進行測序，無疑將獲得比全外顯子測序更多的信息”。

皮膚癌中最致命，最具威脅性之一的當屬惡性黑素瘤（黑色素瘤），這是一種惡性程度極高的皮膚惡性腫瘤，病程進展迅速。黑色素瘤的發(fā)病率隨人種、地域、種族的不同而存有所差異，白種人的發(fā)病率遠高于黑種人高，我國雖屬黑色素瘤的低發(fā)區(qū)，但進入21世紀后發(fā)病率卻呈不斷上升趨勢。

這種疾病一直被認為與光照有關，之前的遺傳學分析主要聚焦于癌癥的外顯子，這是基因組上的一小部分，主要負責蛋白表達的遺傳編碼。而全基因組分析則不同，涵蓋了豐富的遺傳信息。

25位腫瘤患者樣品全基因組分析

在這篇文章中，研究人員利用Illumina GAIIx sequencer等進行了25位患有轉移黑色素瘤患者樣品的全基因組分析，這是一項技術上和數據分析上的巨大挑戰(zhàn)，從中研究人員獲得了大量有關黑色素瘤遺傳變化的信息。

其中一項發(fā)現就是在25個腫瘤樣品中有11個樣品出現了一個基因突變，而且在9位患者樣品的這個基因附近也出現了遺傳重排。這個基因就是PREX2，PREX2基因能表達蛋白，抑制另外一種關鍵蛋白：PTEN的作用，而后者正是一種抑癌因子。

研究人員在后續(xù)的107個腫瘤樣品中，發(fā)現了14%出現潛在損傷PREX2突變，并且當他們將包含PREX2突變的人類皮膚細胞移植入小鼠（這些小鼠患有皮膚癌）的時候，6個不同PREX2突變中的4個加速了小鼠腫瘤的發(fā)展。因此研究人員認為PREX2也許在人類皮膚癌中也扮演了相似的角色。

靶向治療

這項研究讓我們認識到了黑色素瘤的復雜性，也發(fā)現了更多治療靶標。之前的研究曾指出了其它基因，比如BRAF和NRAS在黑色素瘤發(fā)生過程中的作用。一個稱為vemurafenib的藥物就是靶向BRAF蛋白，去年8月已經通過了美國FDA的審批，這個藥物是首個黑色素瘤治療性遺傳靶向藥物，但是也只能針對一半的黑色素瘤患者——也就是具有此種突變的癌癥患者。

PREX2本身也許并不是一個良好的藥物靶標，因為著其基因中發(fā)現的突變在任一位點上并不聚集，如果能聚集在一起，那么利用藥物靶向就容易一些，Garraway教授說。但是他也指出，這項研究能提升我們對于黑色素瘤患者體內，異常生物途徑的認識，從而能幫助科學家們聚焦于能成為更好藥物靶標的那些途徑中，其它部分中的基因和蛋白。

PREX2的作用途徑也與BRAF和NRAS不同，后二者被認為是“經典”的致癌基因，而PREX2則方式不同，它更多的是促進更多的蛋白表達，而不是使蛋白本身更加活躍。科學家認為這個重要發(fā)現與其他癌癥基因組測序項目中獲得的成果一致。

    這也就意味著這一領域出現了一種新型的，不具備經典致癌基因特征的驅動蛋白。