來自著名Sanger研究院的研究人員在Cell雜志上接連發(fā)表兩篇文章，通過測序分析21個(gè)乳腺癌基因組，發(fā)現(xiàn)了癌癥發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)的突變，解析了癌癥發(fā)生發(fā)展的全過程。

 

前文：Cell重大成果：首次解析癌癥發(fā)生全過程

 

21個(gè)乳腺癌背后的奧秘

 

研究組在21個(gè)乳腺癌基因組中發(fā)現(xiàn)了將近20萬個(gè)突變，通過分析每個(gè)癌癥中的突變，研究人員區(qū)分出了不同形式的突變，這些突變似乎代表了這個(gè)病人一生中，個(gè)體細(xì)胞基因組中過去出現(xiàn)的突變機(jī)制的痕跡。這些痕跡就像是留在癌細(xì)胞DNA中的考古學(xué)印記，癌細(xì)胞中的突變過程在癌癥引起注意之前很多年，就已經(jīng)被激活了。

 

之前關(guān)于這一方面，科學(xué)家們了解的很少，甚至是空白?！斑@項(xiàng)研究指出了一個(gè)極其復(fù)雜的突變?nèi)皥D，每個(gè)癌癥好像都是由不同突變過程組成的不同組合”，Mike Stratton教授說。

 

“我們就像考古一樣挖掘出了這項(xiàng)癌癥基因組，揭示了之前未知的突變模式。雖然我們并不確切了解引發(fā)這些突變模式的生物學(xué)機(jī)理，但是我們認(rèn)為正常細(xì)胞中的產(chǎn)生突變的某些過程，被過度激活了，這樣簡單的引發(fā)了過多突變的出現(xiàn)，造成癌癥?！?/SPAN>

 

“我們并不認(rèn)為這些突變模式是由外部因素，比如吸煙，或者光照引起的，這些常被認(rèn)為是引發(fā)突變和癌癥的因素，相反我們認(rèn)為引發(fā)這些突變模式的是內(nèi)部細(xì)胞機(jī)制缺陷。不過目前還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)，來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)?！?/SPAN>

 

其中一個(gè)新突變機(jī)制就是在小區(qū)域基因組中出現(xiàn)大量突變的異乎尋常的過程，研究人員將其稱為“kataegis”（希臘語中“雷雨”的意思）——雖然之前從未描述過，但Kataegis在乳腺癌中十分常見，在21個(gè)乳腺癌基因組中，13個(gè)乳腺癌就出現(xiàn)了kataegis。這種密集出現(xiàn)的突變可能出現(xiàn)在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，而不是隨著癌癥進(jìn)展，分步積累出現(xiàn)的。

 

“在kataegis中，基因組非常將近的位置上出現(xiàn)了大量置換突變”，文章的第一作者，Sanger研究院 Serena Nik-Zainal博士說，“它們具有不同的突變位點(diǎn)，并且常常與大型重排同時(shí)出現(xiàn)——這是一種獨(dú)一無二的突變模式?！?/SPAN>

 

“我們希望這種現(xiàn)象并不局限于乳腺癌中，目前的測序技術(shù)讓我們獲得這些之前無法獲知的研究發(fā)現(xiàn)?！?/SPAN>

 

kataegis突變模式極富特點(diǎn)，研究人員推測kataegis與一種蛋白家族：APOBEC有關(guān)，這一蛋白家族成員在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中，能誘導(dǎo)出相似的突變，被認(rèn)為參與了對抗病毒防御過程。

 

這些研究人員發(fā)現(xiàn)的突變過程有助于將帶有BRCA1和BRCA2突變的女性患者，與其他更常見，或者更少見乳腺癌患者區(qū)分開來，研究人員推測這些不同的突變模式在其它癌癥中也可能存在，能用于預(yù)測治療反應(yīng)，比如針對BRCA1/BRCA2 癌癥對PARP抑制劑的反應(yīng)。

 

21個(gè)乳腺癌生活史

 

“我們希望看看能否破譯每種癌癥‘加密’了的基因組”，Peter Campbell說，“所有癌癥都是由于一個(gè)家族的細(xì)胞組成，全基因組測序揭示了它們多年生活的遺傳記錄，幫助我們追蹤形成不同家族細(xì)胞的差別?！?/SPAN>

 

隨著細(xì)胞分裂和繁殖，突變自然積累，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞積累這些突變，就會(huì)驅(qū)使癌細(xì)胞進(jìn)入不同的亞群或者克隆，在這些分析的乳腺癌樣品中，研究人員發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不同克隆十分常見。

 

而且研究也發(fā)現(xiàn)一個(gè)亞克隆也能成為癌細(xì)胞主導(dǎo)群體，這種主導(dǎo)亞克隆占據(jù)了超過一半所有乳腺癌分析中的癌細(xì)胞，只有當(dāng)這種亞克隆生長得足夠多，臨床上才能發(fā)現(xiàn)這個(gè)腫瘤。這不同于出現(xiàn)成百上千突變的腫瘤，說明癌癥出現(xiàn)的這個(gè)最終階段也許需要花費(fèi)相當(dāng)長的一段時(shí)間。

 

“我們深入探討了腫瘤DNA”，Serena Nik-Zainal博士說，“首次揭示出乳腺癌基因組的精細(xì)構(gòu)架，我們將這些數(shù)據(jù)整合成了癌癥的進(jìn)化樹”。

 

這樣研究人員就能分析分支出現(xiàn)的時(shí)間，了解癌癥發(fā)展的不同階段出現(xiàn)什么過程，以及每個(gè)亞克隆在腫瘤中占據(jù)的比例。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)一些突變過程在整個(gè)癌癥發(fā)展全過程中都起作用，而有些突變過程則僅在癌癥發(fā)育晚期出現(xiàn)。比如說，具有許多額外基因拷貝的四種癌癥是赫賽?。?/SPAN>Herceptin）這種藥物攻擊的靶標(biāo)，研究人員發(fā)現(xiàn)第一個(gè)額外拷貝基因在乳腺癌非常早期就出現(xiàn)了，但超乎他們的預(yù)期，其它的20-30個(gè)拷貝是在很晚時(shí)期才出現(xiàn)的。

 

“目前癌癥治療并不考慮亞克隆多樣性，常常只靶向主導(dǎo)亞克隆”，Stratton教授解釋道，“這就有可能其它小的亞克隆重新復(fù)制，變成主導(dǎo)克隆，從而引起癌癥復(fù)發(fā)?！?/SPAN>

 

這些研究對于我們了解乳腺癌如何在診斷出來之前的幾十年里，發(fā)生發(fā)展的。下一步研究組將進(jìn)行更多類型癌癥的基因組測序，同時(shí)也將改進(jìn)目前這一方法。