半數(shù)前列腺癌細(xì)胞存在染色體重排現(xiàn)象，“融合”產(chǎn)生新基因并生成獨(dú)特蛋白。然而，人們還不知道該變化是如何促使癌癥發(fā)展的。Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些癌細(xì)胞中，包裝成染色質(zhì)小球的DNA 3D結(jié)構(gòu)被改變，并以這種方式給上千種基因安上了開(kāi)關(guān)，引起細(xì)胞異常。研究人員也發(fā)現(xiàn)染色體異位模式，使基因組更加不穩(wěn)定。

這項(xiàng)研究首次闡述了上述染色體突變引發(fā)早期前列腺癌的機(jī)制，并提出在多種腫瘤中普遍存在的染色體異位模式與癌癥的形成和發(fā)展有關(guān)。該項(xiàng)研究發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。

“融合癌基因過(guò)表達(dá)時(shí)，上述現(xiàn)象在多種類型的癌癥中都存在，”該研究的資深作者，Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)教授Mark A. Rubin說(shuō)。

Rubin教授補(bǔ)充道，如果這樣的一個(gè)癌蛋白能控制上千條基因的開(kāi)關(guān)，就可以采取一種治療手段將這個(gè)開(kāi)關(guān)關(guān)閉。“如果我們了解其中的機(jī)制，我們就能借用該機(jī)制同時(shí)靶標(biāo)許多基因。這在癌癥治療中會(huì)起到很大作用，”他說(shuō)。

該研究也增加了人們對(duì)染色質(zhì)重塑調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因的認(rèn)識(shí)，該文章領(lǐng)銜作者Weill Cornell醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)副教授David S. Rickman說(shuō)?；蚪MDNA和相關(guān)蛋白都被包裝入細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)中，當(dāng)基因要表達(dá)時(shí)，染色質(zhì)打開(kāi)一點(diǎn)，允許其轉(zhuǎn)錄。近來(lái)研究證據(jù)顯示，染色質(zhì)的3D拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是非隨機(jī)的，而將基因包裹為結(jié)構(gòu)性活性中心和區(qū)域的這種組織形式會(huì)影響它們的轉(zhuǎn)錄。

這項(xiàng)研究顯示，前列腺癌融合基因ETS產(chǎn)生的ERG蛋白與基因組特殊位點(diǎn)結(jié)合，會(huì)極大改變基因組3D結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生新的活性中心和區(qū)域，Dr. Rickman說(shuō)。這不僅使得前列腺癌相關(guān)基因協(xié)同表達(dá)，同時(shí)還引發(fā)其他的染色體異位。

Dr. Rubin認(rèn)為該研究顯示了遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，而且該過(guò)程異?？赡芤l(fā)癌癥。“我們?cè)?jīng)認(rèn)為與基因表達(dá)相關(guān)的一切都是線性的，如啟動(dòng)子影響其臨近基因，”他說(shuō)?！艾F(xiàn)在我們開(kāi)始了解到緊密捆綁的DNA 3D構(gòu)象也同樣重要，DNA的打開(kāi)和改變能有效影響不相鄰的一系列基因。”

這項(xiàng)研究是由許多科學(xué)家共同合作完成的。研究人員使用了多種技術(shù)來(lái)研究ERG癌蛋白的功能。他們使用Hi-C技術(shù)檢測(cè)整個(gè)基因組內(nèi)的染色質(zhì)相互作用?！叭旧|(zhì)互作很復(fù)雜，這很容易理解，”研究人員說(shuō)。“人類基因組中約有25,000個(gè)已知基因，就存在約25,000 x 25,000種基因間相互作用，即六億二千五百萬(wàn)種，而這還只是表面上的?！睘榱颂幚磉@樣大量的數(shù)據(jù)，研究人員開(kāi)發(fā)了新統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)研究染色質(zhì)互作以及ERG過(guò)表達(dá)時(shí)發(fā)生的變化。

隨后，為了理解這些染色質(zhì)互作發(fā)生改變的原因，即ERG如何產(chǎn)生新的互作或消除已存在的染色質(zhì)互作，他們進(jìn)行了更多的實(shí)驗(yàn)。研究人員使用ChIP-seq染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序，來(lái)檢測(cè)ERG在基因組的結(jié)合位點(diǎn)，然后使通過(guò)RNA-seq測(cè)序確定ERG存在時(shí)被表達(dá)或關(guān)閉的基因。

要確定ERG過(guò)表達(dá)時(shí)基因組的哪些基因和結(jié)構(gòu)域互作模式改變最大，就需要進(jìn)行進(jìn)一步的分析。最終，研究人員得到了驚人的發(fā)現(xiàn)，ERG大多結(jié)合在染色質(zhì)互作模式改變最大的基因附近，說(shuō)明ERG通過(guò)與這些區(qū)域結(jié)合直接調(diào)節(jié)染色質(zhì)互作。

研究人員隨后發(fā)現(xiàn)，這些表達(dá)量增加或被關(guān)閉、參與染色質(zhì)互作的基因與細(xì)胞侵襲相關(guān)，而細(xì)胞侵襲是侵襲性前列腺癌的主要特征。他們認(rèn)為ERG通過(guò)染色質(zhì)重排改變?nèi)旧|(zhì)互作，促使關(guān)鍵惡性基因表達(dá)，從而引發(fā)前列腺癌癥狀。

研究表明ERG還會(huì)推動(dòng)新的染色體異位形成，這表明ERG在癌癥中扮演著非轉(zhuǎn)錄性的新角色。研究人員認(rèn)為，其產(chǎn)物能結(jié)合DNA的類似ERG的基因，也有可能通過(guò)染色質(zhì)重排改變?nèi)旧|(zhì)互作，從而引起新遺傳學(xué)改變。

由于在其他癌癥中，許多遺傳學(xué)損害都與引起基因組改變的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常有關(guān)，這項(xiàng)研究所體現(xiàn)的價(jià)值大大超出了前列腺癌領(lǐng)域。研究人員目前致力于揭示這些構(gòu)象改變的機(jī)制，這將有助于人們對(duì)癌癥了解并研發(fā)治療癌癥的新方法。