來自美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出了一種在果蠅中構(gòu)建的癌癥模型，然后利用它創(chuàng)建了一種新方法來發(fā)現(xiàn)癌癥治療。研究結(jié)果表明一種研究調(diào)查的復(fù)合物AD80能夠精確靶向多種癌基因。在小鼠模型中測試證實(shí)相比于通常集中于單個(gè)靶點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)癌癥藥物，AD80更有效且毒性較低。這是第一次以一種合理的分步的多聚藥理學(xué)（polypharmacology）方法進(jìn)行整體動(dòng)物篩查。相關(guān)論文發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。

傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)采用的是“一個(gè)基因，一種藥物，一種疾病”的理念。多聚藥理學(xué)側(cè)重于多靶點(diǎn)藥物，已成為了藥物發(fā)現(xiàn)的一種新模式。研究人員希望在果蠅和小鼠模型中顯示出無可比擬效應(yīng)的AD80能進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)測試。

西奈山醫(yī)學(xué)院副院長及教授Ross L. Cagan 博士說：“我們已經(jīng)獲得了一種藥物能夠通過‘合理的多聚藥理學(xué)’擊中多個(gè)靶點(diǎn)，我們的方法代表了一個(gè)新概念，我們相信將會(huì)在腫瘤抑制中取得巨大的成功?？茖W(xué)家們開始意識(shí)到單一靶點(diǎn)的藥物可能會(huì)存在問題。我相信在未來5年內(nèi)，我們將看到更多進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物會(huì)利用合理多聚藥理學(xué)作為藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)?！?/SPAN>

該研究代表了果蠅遺傳學(xué)家與藥用化學(xué)家之間一次不同尋常的合作。通常情況下，科學(xué)家們利用人類腫瘤細(xì)胞株篩查單一靶點(diǎn)的藥物。在這個(gè)項(xiàng)目中，Cagan博士與共同作者來自西奈山醫(yī)學(xué)院的Tirtha Das博士以及他們的合作者、來自加州大學(xué)舊金山分校的Arvin Dar博士與Kevan Shokat博士利用果蠅癌癥模型篩查了一個(gè)大型的化學(xué)藥品庫尋找能夠縮小腫瘤的新型前導(dǎo)藥物（drug lead）。然后他們將經(jīng)典的果蠅遺傳學(xué)工具與化學(xué)建模結(jié)合開發(fā)出了能夠更好地?fù)糁刑禺惏悬c(diǎn)的第二代藥物。

Cagan 博士說：“目前在市場上的許多成功藥物都是偶然地?fù)糁辛藥讉€(gè)腫瘤靶點(diǎn)，這或許就是它們能夠發(fā)揮作用的原因。我們的研究目標(biāo)是有目的地?fù)糁卸鄠€(gè)靶點(diǎn)。通過利用果蠅遺傳學(xué)，我們逐步逐步地確定了我們需要的靶點(diǎn)。據(jù)我所知，此前從未有人這樣做過。它也是一種低本高效的模型，我預(yù)測未來將會(huì)在癌癥藥物研究中更加強(qiáng)調(diào)整體動(dòng)物多聚藥理學(xué)方法?！?/SPAN>

研究人員開始研究的是一種稱為Ret的激酶，在甲狀腺髓樣腫瘤患者體內(nèi)Ret具有一種癌癥激活突變可以驅(qū)動(dòng)腫瘤生長；一組肺癌患者也具有激活的Ret。研究人員將癌癥形式的Ret操控進(jìn)入到果蠅中。在Ret表達(dá)的地方果蠅長出了腫瘤。研究人員隨后檢測了數(shù)十種旨在治療腫瘤的藥物。

有一個(gè)挑戰(zhàn)是Ret具有許多正常的細(xì)胞功能，在機(jī)體的任何地方關(guān)閉它都會(huì)導(dǎo)致毒性，這是癌癥藥物的一個(gè)主要問題。Cagan博士說：“我們的目標(biāo)并不包括假定Ret需要被關(guān)閉。我們只是想看看什么對(duì)腫瘤起作用，然后找出它發(fā)揮作用的原因?！?/SPAN>

研究人員確定前導(dǎo)藥物AD57抑制了Ret產(chǎn)生的幾種癌癥信號(hào)。這些信號(hào)包括一些眾所周知的癌蛋白例如Raf、Src和Tor。Ret自身并未完全關(guān)閉，對(duì)于科學(xué)家們而言這表明患者會(huì)遭受少一些的副作用。研究人員隨后開始改良了AD57。他們操縱了原藥靶向的基因，這一過程從前從未有人做過。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)在使用AD57時(shí)只降低Raf信號(hào)量，藥物將更好地發(fā)揮作用。

因此Raf被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)理想的“靶點(diǎn)”，抑制Tor會(huì)使得AD57毒性更大，因此研究人員將Tor命名為“反靶點(diǎn)”（ anti-target），這是藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新概念。有了這樣的理想的靶點(diǎn)/反靶點(diǎn)圖譜，Shokat實(shí)驗(yàn)室隨后開發(fā)出了一種AD57的衍生物稱作AD80。

Cagan 說：“當(dāng)我們將AD80喂給果蠅時(shí)，它就像一個(gè)超級(jí)藥物。不同尋常的是，無論你給予這些果蠅多少AD80，它們都沒有關(guān)系。這種藥物以一種AD57或其他任何藥物不具備的方式清除了腫瘤?！?/SPAN>

在相同癌癥小鼠模型中進(jìn)行測試，AD80 相比于FDA近期批準(zhǔn)治療同種類型癌癥的藥物對(duì)人類癌細(xì)胞系的效應(yīng)要強(qiáng)500倍，在小鼠中效應(yīng)更強(qiáng)且毒性很低。Vandetanib藥物對(duì)晚期甲狀腺髓樣瘤無法接受手術(shù)的患者而言是一種孤兒藥（orphan drug）。幾年前，Vandetanib是在來自Cagan實(shí)驗(yàn)室的相似果蠅模型中進(jìn)行的驗(yàn)證。

“我們希望我們的研究將影響那些支持單靶點(diǎn)藥物與多靶點(diǎn)藥物的研究人員之間的辯論，”Cagan說。Cagan相信成功地發(fā)現(xiàn)AD80的合理的多聚藥理學(xué)模型將促使科學(xué)家們和藥物公司尋求更廣泛的方法來攻擊腫瘤。