近日來自南京大學的研究人員在《Plos ONE》雜志上上發(fā)表了一篇題為“A Two-Step Mechanism for Cell Fate Decision by Coordination of Nuclear and Mitochondrial p53 Activities”的研究論文，揭示了通過細胞核及線粒體p53協(xié)同活性決定細胞命運的兩步機制。

南京大學固體微結構物理國家重點實驗室的王煒教授及劉鋒教授為這一文章的共同通訊作者。王煒教授于1999年受聘為長江計劃特聘教授，現(xiàn)任南京大學生物物理所所長。曾榮獲中國青年科技獎和香港求是基金會杰出青年研究獎，在國際重要學術雜志上發(fā)表學術論文150余篇。劉鋒教授1998年12月于南京大學獲得理學博士學位，1999年至今留任南京大學物理系工作，現(xiàn)為南京大學物理學教授、博士生導師。曾獲教育部“新世紀優(yōu)秀人才”稱號。

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關性最高的基因，其編碼蛋白能與DNA特異結合，活性受到磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化等翻譯后修飾調控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因組衛(wèi)士”，在G1期檢查DNA損傷點，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復制，以提供足夠的使損傷DNA修復；如果修復失敗，P53蛋白則引發(fā)細胞凋亡。近十年來，科學家們針對P53的功能、調控機制及基因治療開展了廣泛而深入的研究。然而科學家們對于p53在DNA損傷反應中是誘導細胞周期阻滯/DNA修復或是誘導凋亡之間選擇的分子機制仍不是十分清楚。

在這篇文章中，研究人員提出了一個p53網(wǎng)絡的整合模型，探討了在受到輻射后細胞核與線粒體p53信號協(xié)同作用決定輻射敏感組織細胞命運的機制。利用數(shù)值模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)在輻射后細胞或是存活，或是經(jīng)歷細胞周期阻滯后凋亡，或是輻射后不久即發(fā)生凋亡取決于DNA的損傷程度。結果存在廣泛的細胞間差異是由于DNA損傷的發(fā)生與修復的隨機性和細胞的異質性所致。在細胞群水平上，有兩次凋亡波發(fā)生：一次是在輻射后3小時內(nèi)線粒體p53介導的快波，第二次是輻射8小時后細胞核p53介導的慢波。

因此，研究人員提出了決定細胞命運的兩步機制學說。第一步?jīng)Q定了DNA損傷是否嚴重到通過線粒體p53信號直接觸發(fā)細胞凋亡，而第二步則決定了在細胞周期阻滯后損傷是否得到修復。這樣的機制或許代表了一種有效和可靠的控制模式，避免不必要的細胞死亡或是大大促進執(zhí)行細胞凋亡。它還表明核p53可以通過轉激活p21抑制線粒體p53的促凋亡活性，以及Mdm2可通過促進p53單泛素化而推動凋亡。

這些結果與實驗觀測和實驗檢測非常相符。新研究表明轉錄依賴及非依賴的p53活性均為可靠選擇細胞命運的必不可少的條件，也為在癌癥治療中操控p53信號提供了重要的線索。