流感病毒經(jīng)過(guò)遺傳漂變會(huì)周期性地變得更具毒性，嚴(yán)重威脅全球公共健康。通常，抵抗新流感菌株的疫苗需要數(shù)月的時(shí)間完成開發(fā)、測(cè)試和生產(chǎn)等環(huán)節(jié)，同時(shí)它們對(duì)已患流感者毫無(wú)作用。因此，當(dāng)致命性流感突然出現(xiàn)和快速傳播時(shí)，疫苗的研制和發(fā)送所造成的長(zhǎng)時(shí)間延誤讓人們束手無(wú)策，而人們?nèi)狈γ庖吣芰τ旨铀倭肆鞲胁《驹诠婇g的傳播。

        流感病毒的追蹤標(biāo)識(shí)是病毒的H和N亞型。H代表血球凝集素，它們是長(zhǎng)在流感病毒上可以侵入人類呼吸道細(xì)胞的分子。當(dāng)流感病毒傳播給人時(shí)，病毒通過(guò)血球凝集素分子附著于呼吸道細(xì)胞系表面，這時(shí)細(xì)胞會(huì)因試圖吞噬病毒而錯(cuò)誤地讓病毒進(jìn)入細(xì)胞的酸性區(qū)域。在這個(gè)區(qū)域，pH值的下降改變了病毒血球凝集素的形狀，從而允許病毒與細(xì)胞融合，為病毒RNA的進(jìn)入和開始復(fù)制打開了大門。

        利用轉(zhuǎn)基因蛋白質(zhì)抑制流感病毒

        美國(guó)華盛頓大學(xué)新成立的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中心集中了生物化學(xué)家、計(jì)算機(jī)專家、工程師和醫(yī)學(xué)專家，在生物化學(xué)教授大衛(wèi)•貝克主任的領(lǐng)導(dǎo)下，中心的研究人員試圖通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行基因工程改造，讓它們具有新的特殊功能，以用于醫(yī)學(xué)、環(huán)境保護(hù)和其他領(lǐng)域。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中心將流感作為其主要研究的課題之一，并與美國(guó)和國(guó)外的其他機(jī)構(gòu)建立有廣泛的合作。

        蛋白質(zhì)是活細(xì)胞所有正常活動(dòng)和結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，同時(shí)還控制著病毒等病原體的致病行為。許多遺傳性和后天性慢性疾病也往往與非正常的蛋白質(zhì)形態(tài)和相互作用相關(guān)。為阻止流感病毒借助血球凝集素感染人體，研究小組正在利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，讓其具有抗流感的潛力，并能與人體多種單克隆抗體相媲美。研究人員表示，天然蛋白質(zhì)通常不能束縛流感病毒，通過(guò)基因工程改造后，某些蛋白質(zhì)可以成為廣譜抗病毒劑對(duì)付包括H1N1在內(nèi)的多種流感病毒菌株。

        研究小組的設(shè)想是讓轉(zhuǎn)基因蛋白質(zhì)與血球凝集素以特定的方向相結(jié)合，阻止它的形狀發(fā)生變化，從而讓病毒無(wú)法侵入細(xì)胞。為此，他們?cè)趪L試用計(jì)算機(jī)對(duì)設(shè)計(jì)的流感抑制劑的功能進(jìn)行優(yōu)化。這些蛋白質(zhì)通過(guò)計(jì)算機(jī)模型改變后，能夠精準(zhǔn)地與流感病毒上納米尺寸的目標(biāo)——血球凝集素相結(jié)合，如同鑰匙進(jìn)入鎖，其作用是讓病毒不再改變自己的形狀，從而無(wú)法感染活細(xì)胞。

        將多種流感病毒作為抑制的目標(biāo)

        研究小組的目標(biāo)是開發(fā)能夠有效對(duì)付多種H亞型的抗病毒劑，因?yàn)槎嘤猛灸芰蓭椭藗儷@得綜合性流感療法。資料表明，具有H2亞型血球凝集素的病毒是1957年致命性流感的元兇，該病毒的傳播持續(xù)至1968年，在此之后出生的人沒有接觸過(guò)H2流感病毒。不久前的禽流感病毒帶有新型H1血球凝集素。數(shù)據(jù)顯示，貝克他們研發(fā)的蛋白質(zhì)能夠綁定I組（Group I）血球凝集素的所有類型，此組血球凝集素不僅包括了H1，同時(shí)包括了H2流感和H5禽流感菌株。

        貝克認(rèn)為，流感抑制蛋白的設(shè)計(jì)方法有望成為人們獲得適合各種病毒抑制劑的有效途徑。舉例來(lái)說(shuō)，如果有新的疾病病原體出現(xiàn)，科學(xué)家便能了解它如何與人類細(xì)胞或其他宿主相互作用，然后利用蛋白質(zhì)界面設(shè)計(jì)技術(shù)獲得可阻止病原體與細(xì)胞相互作用的多種不同的小蛋白質(zhì)。

        利用基因測(cè)序?qū)⒌鞍踪|(zhì)分存待用

        研究人員能夠利用酵母細(xì)胞來(lái)測(cè)試計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的那些具有抑制病毒作用的蛋白質(zhì)的基因，在進(jìn)行深入的分子化學(xué)研究尋找到最佳的蛋白質(zhì)后，可以在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行操縱，使其發(fā)生變異，變異的蛋白質(zhì)可分類存放在樣品庫(kù)中進(jìn)行深層分析，以了解它們的氨基酸、分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵能。先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備能讓科學(xué)家快速地瀏覽樣品庫(kù)，挑選出那些能夠同病原體目標(biāo)表面進(jìn)行精準(zhǔn)綁定的微小蛋白質(zhì)，并從中篩選出效果最佳的防止病原體附著、進(jìn)入和感染人類或動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

        在了解有效蛋白質(zhì)基因的過(guò)程中，深測(cè)序技術(shù)十分重要，它能具體地描述出相關(guān)的基因序列，幫助人們改進(jìn)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，讓抑制劑蛋白質(zhì)和病毒分子的相互作用更準(zhǔn)確。研究人員認(rèn)為，這將讓他們能打破“瓶頸”，改善抑制劑的活性。貝克說(shuō)，他們預(yù)期自己提出的方案將被廣泛地用于開發(fā)高親和力和高特殊性的抑制劑，在治療和診斷中用于應(yīng)對(duì)各種各樣的目標(biāo)。

        認(rèn)識(shí)到新流感療法對(duì)國(guó)家和國(guó)際安全保障的重要性，美國(guó)國(guó)防先進(jìn)研究項(xiàng)目管理局和國(guó)防減危局為貝克他們的研究提供了資金，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院所屬的國(guó)家過(guò)敏和傳染疾病所也給予了資助。此外，研究人員在研究中還借助了能源部所屬阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的先進(jìn)光子源設(shè)備。