著名的Wnt得名于Wg(wingless)與Int，是斯坦福大學(xué)發(fā)育生物系教授Roeland Nusse教授和Harold Varmus教授，最早于1982年在對(duì)病毒(MMTV)引起的小鼠乳腺瘤的研究過程中發(fā)現(xiàn)的。

近期這位發(fā)現(xiàn)人之一：斯坦福大學(xué)Roeland Nusse教授，與另外一位荷蘭烏德勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心分子遺傳學(xué)教授Hans Clevers（荷蘭皇家科學(xué)院院士，歐洲分子生物學(xué)組織EMBO會(huì)士）合作完成了題為“Wnt/β-Catenin Signaling and Disease”的綜述性文章，發(fā)表在Cell雜志上，文章公布不到一個(gè)星期，就登上了Cell雜志最受關(guān)注的論文行列。目前這篇文章可免費(fèi)獲取。

經(jīng)典Wnt信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制之一。該通路的激活可導(dǎo)致b-catenin在細(xì)胞核內(nèi)的積累，b-catenin與TCF等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，可調(diào)節(jié)多種下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并由此影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和遷移。因此，該信號(hào)通路在脊椎動(dòng)物早期胚胎發(fā)育和器官形成中起著重要作用，其活性的非正常變化與多種人體疾病密切相關(guān)。

在這篇綜述性文章中，兩位科學(xué)家首先介紹了關(guān)于Wnt/β-catenin核心信號(hào)通路的研究新進(jìn)展，然而探討了關(guān)于這一通路各組成部分在包括癌癥在內(nèi)的疾病發(fā)生過程中的作用，以及一些懸而未決的問題，和未來的研究前景。

Wnt信號(hào)通路的研究歷史

正如前文提及，Wnt得名于Wg (wingless) 與Int，wingles基因最早是在1982在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為其作用是在胚胎發(fā)育過程中，以及之后確認(rèn)的在成年動(dòng)物的肢體形成INT基因，最早在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，位于小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）整合位點(diǎn)附近。1984年科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)Int-1 基因與 wingless 基因具有同源性。果蠅中 wingless 基因突變可導(dǎo)致無翅畸形，而 小鼠乳腺腫瘤中MMTV復(fù)制并整合入基因組可導(dǎo)致一種或幾種Wnt基因合成增加。

首個(gè)發(fā)現(xiàn)的關(guān)于Wnt途徑與疾病之間的關(guān)聯(lián)，是在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種稱為結(jié)腸腺瘤樣息肉（adenomatous polyposis coli）的蛋白與β-catenin存在關(guān)聯(lián)。過去二十年里，更多的通路元件與疾病的關(guān)聯(lián)被發(fā)現(xiàn)。

Wnt信號(hào)通路與癌癥

考慮到Wnt信號(hào)在成人干細(xì)胞生物學(xué)中扮演的重要作用，因此并不能理解這一通路的突變，經(jīng)常出現(xiàn)在癌癥樣品中，最明顯的就是正常來說取決于Wnt，進(jìn)行自我更新或者修復(fù)的組織。

結(jié)腸腺瘤樣息肉APC基因中的生殖突變會(huì)引發(fā)一種遺傳性癌癥綜合征——家族性腺瘤性息肉病(Familiar Adenomatous Polyposis FAP)，患有FAP的病人帶有雜合性的APC突變。個(gè)體細(xì)胞中第二個(gè)等位基因常丟失，從而導(dǎo)致成年早期發(fā)育成結(jié)腸腺瘤，息肉。其它的突變，比如kras, tp53, 和smad4就會(huì)誘導(dǎo)這些息肉發(fā)展成惡性腫瘤。

大多數(shù)散發(fā)性大腸癌病例是由于兩個(gè)APC等位基因均丟失造成的，缺失APC功能，會(huì)導(dǎo)致β-catenin不恰當(dāng)?shù)姆€(wěn)定，以及β-catenin 和腸TCF家族成員：Tcf4形成復(fù)合物。

還有一些罕見的情況下，APC野生型大腸癌中出現(xiàn)了Axin2的突變，還有β-catenin 點(diǎn)突變激活導(dǎo)致逃脫了N末端Ser/Thr 殘基的調(diào)控作用。

遺傳性Axin2突變的病人除了牙齒發(fā)育不全，而且還會(huì)出現(xiàn)結(jié)腸癌易感性，最近進(jìn)行的全外顯子測序分析證實(shí)，大腸癌絕大多數(shù)都帶有休眠的APC突變。而且利用測序的方法，研究人員還揭示 VTl1A和Tcf7l2（編碼Tcf4的基因）之間罕見，但重復(fù)發(fā)生的融合，并且研究也將之前未知的一種Wnt通路成員納入了結(jié)腸癌基因列表中。