在最新一期的《科學(xué)》（Science）雜志上，來自麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein發(fā)表了題為“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，闡述了形成癌癥表觀基因組（Epigenome）的遺傳事件。

上接：Science：癌癥表觀基因組（上）

調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)的關(guān)鍵事件涉及組蛋白修飾的添加、去除或結(jié)合，核小體（真核生物染色質(zhì)基本組裝單位）重塑或交換，以及高度有序的染色體組裝改變。值得注意的是，癌癥基因組序列研究揭示了負(fù)責(zé)這些生化活性的染色質(zhì)調(diào)控因子（CRs）的編碼基因的大量體細胞突變。甚至組蛋白基因自身也可以成為突變的靶點，正如近期研究發(fā)現(xiàn)中所見到的小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤中組蛋白H3基因（連同組蛋白H3.3伴侶蛋白）的頻發(fā)突變。

特異的CR突變似乎在某些顯示少數(shù)額外遺傳變異的小兒腫瘤，例如幼兒橫紋肌腫瘤(SMARCB1 失活)中是主導(dǎo)的遺傳事件，表明了當(dāng)并置于一種表觀遺傳學(xué)上的松散狀態(tài)時它們重要的致癌能力。跨越大量的癌癥類型CR突變的頻繁發(fā)生模糊了癌癥遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)之間的區(qū)別，如自身或許表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定的致癌染色質(zhì)改變可能是通過遺傳突變來維持。

確定CR突變推動腫瘤體制的機制因此成為了癌癥研究中的一個重要挑戰(zhàn)。許多的CRs結(jié)合到數(shù)以千計的基因組位點，直接或間接影響了多個基因和信號通路的表達。在任何特定的細胞環(huán)境中，一種特異的CR改變可能只在一部分的結(jié)合位點產(chǎn)生功能上重要的改變，且其中只有一小部分可能在引發(fā)或維持疾病中起重要作用。鑒別與一種惡性表型相關(guān)的這類物理和調(diào)控互作需要結(jié)合CR突變遺傳建模和多面性實驗性讀取染色質(zhì)、轉(zhuǎn)錄和表型狀態(tài)。

研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的全基因組范圍技術(shù)的激增代表了研究致癌CR突變的多種選擇。這些方法已經(jīng)實現(xiàn)了對人類基因組中大量增強子樣序列，以及在細胞類型中顯示活性差異的其他類型“功能性元件”的注釋。他們還揭示了CRs間的分工，以及特異的CR復(fù)合物或組合，在不同類型的元件間分配。許多的CRs在癌癥中頻繁地改變。例如SWI/SNF染色質(zhì)重建復(fù)合體和乙?；D(zhuǎn)移酶CBP和p300，它們結(jié)合和潛在地調(diào)控了在分化、細胞信號傳導(dǎo)以及可能受到突變事件影響的其他環(huán)境特異性的信號通路中起作用的基因附近的增強子。

癌癥突變還出現(xiàn)在調(diào)控基因沉默，包括調(diào)控催化抑制組蛋白修飾或清除活化標(biāo)記的酶的CRs中。果蠅Polycomb基因的同源物引起了特別的關(guān)注，因為它們與癌干細胞增殖聯(lián)系到了一起，代表了有前景的治療靶點。哺乳動物Polycomb蛋白以組合的方式相互作用形成了在不同細胞環(huán)境中沉默不同類型基因組位點的多種復(fù)合物。其中包括與甲基化的組蛋白H3 Lys27互作的典型調(diào)控子，以及與不太熟悉的異染色質(zhì)沉默模式相關(guān)聯(lián)的復(fù)合物。

在啟動子處的組合性CR結(jié)合也是顯而易見，其占據(jù)的模式將具有調(diào)控細胞分裂周期、壓力反應(yīng)和其他進程相關(guān)功能的基因組區(qū)分開。這些有可能與不同調(diào)控模式相關(guān)聯(lián)的模式在不同的啟動子組中發(fā)揮作用，例如轉(zhuǎn)錄起始或延伸，RNA聚合酶終止，以及穩(wěn)定或可逆的染色質(zhì)抑制。值得注意的是，整體定位研究表明在某些白血病中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式被MLL融合蛋白改變。研究者們還需要付出相當(dāng)大的努力來了解CR突變改變啟動子和其他元件中染色質(zhì)模式的機制，以及染色質(zhì)酶的化學(xué)抑制是否在糾正這些缺陷中發(fā)揮了作用。

在各種癌癥類型中的多種突變CRs進一步地提出了概念上的挑戰(zhàn)。例如髓系腫瘤顯示眾多影響Polycomb活性和DNA甲基化的基因頻發(fā)且通常共同出現(xiàn)的突變，需要機械模型來闡明這些變異與腫瘤啟動和發(fā)展的關(guān)聯(lián)機制。此外，借助編碼Polycomb酶EZH2的人類基因突變圖譜，科學(xué)家們提出單個CR可在不同惡性腫瘤中發(fā)揮不同作用的觀點。EZH2在骨髓增生異常綜合征中是一種頻繁失活的腫瘤抑制子，在生發(fā)中心B細胞淋巴瘤中顯示酶功能獲得性突變。

研究癌癥相關(guān)CR變異的中心目的是為了開發(fā)出新的治療方法。CR突變驅(qū)動的染色質(zhì)改變有可能通過直接的藥理學(xué)靶向致癌激活的CRs，或調(diào)控其他的CRs “糾正”異常的染色質(zhì)狀態(tài)來逆轉(zhuǎn)。靶向下游介導(dǎo)CR突變致癌效應(yīng)的“驅(qū)動信號”，例如凋亡或細胞周期信號，也有可能證實有效。CR突變的不同效應(yīng)還有可能為合成致死性策略提供機會，根據(jù)一種突變在某一信號中的致癌效應(yīng)進行選擇，可能重塑表觀基因組學(xué)的其他方面，由此揭示出可用于改善臨床結(jié)果新的脆弱點。