p53基因是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因。由于p53可以阻止DNA損傷的細(xì)胞增殖及最終成為癌變細(xì)胞，因而被稱為“基因組的衛(wèi)士”。

然而近日來(lái)自石溪大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ute M. Moll和同事們?cè)谝豁?xiàng)新研究中揭示了癌癥之外，p53在缺血性中風(fēng)發(fā)生中的新作用。研究小組發(fā)現(xiàn)p53在激活壞死（氧化應(yīng)激和缺血過(guò)程中觸發(fā)的一種不可逆的組織死亡形式）中發(fā)揮了一個(gè)意料之外的重要功能。相關(guān)論文發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

缺血相關(guān)的氧化損傷導(dǎo)致的不可逆壞死是破壞性組織損失的一個(gè)重要原因。闡明它的信號(hào)機(jī)制極為重要。p53是一種中樞細(xì)胞壓力反應(yīng)器可對(duì)包括氧化應(yīng)激在內(nèi)的多種損傷做出反應(yīng)，已知調(diào)控了凋亡和自噬性細(xì)胞死亡類型。然而，從前并不清楚p53是否能夠激活氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的壞死。壞死是一種依賴于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）的受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式。

Moll 博士解釋說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)了p53在激活壞死中一個(gè)意料之外的關(guān)鍵功能：在正常健康細(xì)胞中對(duì)氧化應(yīng)激做出反應(yīng)，p53累積在線粒體基質(zhì)中，觸發(fā)了線粒體內(nèi)膜的PTP開啟，導(dǎo)致了電化學(xué)梯度的瓦解及細(xì)胞壞死。P53通過(guò)與關(guān)鍵PTP調(diào)控子親環(huán)素Cyclophilin D（CypD）的物理互作而發(fā)揮作用。p53的這一行為發(fā)生在培養(yǎng)細(xì)胞和缺血性中風(fēng)小鼠中。”

值得注意的是，他們?cè)谀Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)當(dāng)利用環(huán)孢霉素A（Cyclosporine-A）型抑制劑阻斷p53-CypD復(fù)合物形成時(shí)，腦組織得到了強(qiáng)有力的保護(hù)免于壞死，阻止了中風(fēng)。

Moll 說(shuō)：“研究結(jié)果從根本上擴(kuò)展了我們對(duì)于p53介導(dǎo)的細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)的理解。研究數(shù)據(jù)還表明利用臨床上耐受良好的環(huán)孢霉素A型抑制劑急性暫時(shí)地阻斷破壞性p53-CyD復(fù)合物，或可促成限制患者缺血性中風(fēng)程度的新治療策略。”

石溪大學(xué)癌癥中心主任、癌癥醫(yī)學(xué)副院長(zhǎng)、醫(yī)學(xué)教授Yusuf A. Hannun,博士說(shuō)：“p53是癌癥中最重要的基因之一，也是迄今研究最多的基因。Moll和同事們的新發(fā)現(xiàn)確定了p53的一個(gè)新功能機(jī)制，其在壞死性損傷和中風(fēng)中的重要性真是令人驚嘆?！?/SPAN>

Moll在石溪大學(xué)實(shí)驗(yàn)室從事p53研究已有20年。她的研究生成了關(guān)于p53功能和兩個(gè)相關(guān)基因的大量發(fā)現(xiàn)。例如不久之前，Moll博士發(fā)現(xiàn)了一個(gè)p53的表親p73，在p53缺失時(shí)會(huì)出面充當(dāng)腫瘤抑制基因，穩(wěn)定基因組。她還發(fā)現(xiàn)p73在腦形成和成人學(xué)習(xí)過(guò)程中對(duì)維持神經(jīng)干細(xì)胞群起一個(gè)重要的發(fā)育作用。她的研究還幫助確定了p53的另一個(gè)表親p63，證實(shí)其在男性生殖細(xì)胞系中起至關(guān)重要的監(jiān)督作用，有可能促成了人類和類人猿的進(jìn)化，使得他們具有長(zhǎng)的生育期。