有毒化學(xué)物質(zhì)會(huì)對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重破壞，損害DNA和其他重要的分子。來(lái)自麻省理工學(xué)院和紐約州立大學(xué)奧爾巴尼分校研究人員的一項(xiàng)新研究揭示了一個(gè)分子應(yīng)急反應(yīng)系統(tǒng)如何將細(xì)胞轉(zhuǎn)換到損傷控制模式，幫助其快速生成抵抗這種損害從而生存下去的機(jī)制。

麻省理工學(xué)院的生物工程學(xué)教授Peter Dedon和同事們過(guò)去曾證實(shí)砷等毒物處理的細(xì)胞中一類稱之為轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)的分子會(huì)發(fā)生化學(xué)修飾改變。tRNA的功能是在細(xì)胞內(nèi)傳遞蛋白質(zhì)的構(gòu)件——氨基酸。在發(fā)表于7月3日《自然通訊》（Nature Communications）雜志上的一篇新論文中，研究小組探究了這些修飾幫助細(xì)胞存活的機(jī)制。

研究人員發(fā)現(xiàn)有毒壓力重編程tRNA修飾，開(kāi)啟了一個(gè)系統(tǒng)使細(xì)胞蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)器偏離它的日?；顒?dòng)，進(jìn)入緊急行動(dòng)?！白罱K，一個(gè)逐步的機(jī)制導(dǎo)致了選擇性表達(dá)生存所需的蛋白質(zhì)，”文章的資深作者Dedon說(shuō)。

這些研究發(fā)現(xiàn)不僅提供了細(xì)胞對(duì)毒物反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，也揭示了它們對(duì)于所有類型的刺激，例如營(yíng)養(yǎng)物和激素的反應(yīng)。Dedon說(shuō)：“我們認(rèn)為任何時(shí)候只要存在一種刺激，無(wú)論你將要做什么你都不得不重編程tRNA選擇性地翻譯下一步你所需的蛋白質(zhì)?！?/SPAN>

RNA的新作用

轉(zhuǎn)移RNA由70-90個(gè)核糖核苷酸堿基組成。在合成后，核糖核苷酸通常要經(jīng)歷數(shù)十個(gè)化學(xué)修飾改變其結(jié)構(gòu)和功能。tRNA的主要功能就是將氨基酸帶到核糖體，核糖體將氨基酸串聯(lián)到一起生成蛋白質(zhì)。

在2010年的一篇論文中，Dedon和同事們將酵母細(xì)胞暴露在包括過(guò)氧化氫、漂白劑、砷等各種各樣的有毒化學(xué)物質(zhì)中。在每種情況下，細(xì)胞做出反應(yīng)對(duì)每種tRNA修飾的位置和數(shù)量進(jìn)行了獨(dú)特地重編程。如果細(xì)胞喪失這種重編程修飾的能力，它們則不大可能在這樣的有毒損害中存活。

在新研究中，研究人員將焦點(diǎn)放在了一種稱為m5C的特殊tRNA修飾上。當(dāng)細(xì)胞遭遇紅細(xì)胞生成的一種化合物過(guò)氧化氫時(shí)就會(huì)發(fā)生這種修飾。

他們第一次發(fā)現(xiàn)這種修飾主要發(fā)生在一種攜帶亮氨酸的tRNAs上。每個(gè)氨基酸都是通過(guò)基因組中稱為密碼子（codon）的三堿基序列編碼生成。每個(gè)tRNA對(duì)應(yīng)一種氨基酸，但是大多數(shù)的氨基酸都可以通過(guò)幾種tRNA序列編碼。例如，亮氨酸可以通過(guò)6種不同的基因組序列編碼：TTA, TTG, CTT, CTC, CTA 和CTG。

基因序列中的信息以mRNA的形式攜帶至核糖體。在核糖體處，tRNA分子與適當(dāng)?shù)?/SPAN>mRNA密碼子配對(duì)，它們的氨基酸被添加到蛋白質(zhì)上。

研究人員發(fā)現(xiàn)m5C修飾附著在了與TTG密碼子配對(duì)的亮氨酸tRNA序列的第一個(gè)堿基上，使得tRNA更強(qiáng)有力地與核糖體結(jié)合。隨后他們搜索了酵母基因組尋找大部分亮氨酸密碼子由TTG組成的基因。

他們發(fā)現(xiàn)在酵母的6000種基因中，有40種編碼蛋白包含的90%的亮氨酸由TTG編碼。一半的被證實(shí)是構(gòu)成核糖體的蛋白。研究人員側(cè)重研究了一對(duì)核糖體蛋白RPL22A 和RPL22B，它們能夠彼此替代，輕微地改變核糖體的活性。RPL22A的100%的亮氨酸由TTG編碼，而RPL22B有40%的亮氨酸由TTG編碼。這意味著當(dāng)存在過(guò)氧化氫時(shí)，會(huì)激起對(duì)應(yīng)TTG密碼子的亮氨酸tRNA m5C修飾增多，細(xì)胞生成更多的RPL22A蛋白。

因此，細(xì)胞核糖體變成主要由RPL22A構(gòu)成，這種類型的核糖體優(yōu)先組裝響應(yīng)過(guò)氧化氫損害所需的蛋白質(zhì)?！澳阈枰@類緊急核糖體反應(yīng)生成關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，”Dedon說(shuō)。事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化氫導(dǎo)致了來(lái)自TTG富集基因的各種不同類型的蛋白質(zhì)增加。

利用遺傳密碼

研究還提供了細(xì)胞如何成功利用基因密碼冗余的機(jī)制，Dedon說(shuō)。

他說(shuō)：“對(duì)于任何一種氨基酸，我們都擁有多種密碼子。細(xì)胞似乎所做的就是利用這些來(lái)微調(diào)最終的蛋白質(zhì)表達(dá)。也許我們正發(fā)現(xiàn)的就是一種利用基因組密碼子的代碼，其中各種類型的蛋白質(zhì)借助細(xì)胞做出一種特異應(yīng)激反應(yīng)的需求聚集到一起。”