來(lái)自美國(guó)的研究人員通過在患者來(lái)源的細(xì)胞中探究疾病征象和測(cè)試細(xì)胞如何對(duì)藥物治療做出反應(yīng)，將個(gè)體化的帕金森氏病治療又向前推進(jìn)了一步。這一研究獲得了美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）的資助。

研究人員從患有遺傳性形式帕金森氏病患者處采集皮膚細(xì)胞，將這些皮膚細(xì)胞重編程為神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同類型帕金森氏病患者的神經(jīng)元顯示出共有的困厄和易損性跡象，尤其是細(xì)胞能量工廠線粒體異常。同時(shí)，細(xì)胞對(duì)于各種治療的反應(yīng)取決于每位患者罹患的帕金森氏病類型。

這些研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

“這些研究結(jié)果表明了帕金森氏病臨床試驗(yàn)的新機(jī)會(huì)，在試驗(yàn)中細(xì)胞重編程技術(shù)可用于確定最有可能對(duì)特異干預(yù)產(chǎn)生反應(yīng)的患者，”NIH國(guó)立神經(jīng)障礙與中風(fēng)研究所（NINDS）項(xiàng)目主任Margaret Sutherland博士說(shuō)。

在NINDS資金資助下，一個(gè)研究人員團(tuán)體開展了該研究。領(lǐng)導(dǎo)這一團(tuán)體的是麥克林醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)病學(xué)教授Ole Isacson博士。

這一NINDS團(tuán)體的首個(gè)目標(biāo)就是要將患者的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干（iPS）細(xì)胞，iPS細(xì)胞是一種經(jīng)重編程行為上與胚胎干細(xì)胞相似的成體細(xì)胞。該團(tuán)體研究人員隨后利用生長(zhǎng)條件結(jié)合生長(zhǎng)刺激分子誘導(dǎo)這些iPS細(xì)胞成為了神經(jīng)元，其中包括在帕金森氏病中死亡的類型。

帕金森氏病可累及許多腦區(qū)域，包括稱為黑質(zhì)的腦運(yùn)動(dòng)控制區(qū)域。在那里，它破壞生成化學(xué)多巴胺的神經(jīng)元。這些神經(jīng)元喪失會(huì)導(dǎo)致不自主震顫、動(dòng)作減慢、肌肉僵硬和其他癥狀。藥物可幫助控制這些癥狀，但當(dāng)前卻沒有治療能延緩或終止這一疾病。

大多數(shù)情況下，帕金森病為原因不明的散在發(fā)病。然而，遺傳學(xué)在其中發(fā)揮了強(qiáng)有力的作用?；蚪M有17個(gè)區(qū)域具有可影響帕金森氏病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的常見變異。研究人員還確定了9個(gè)突變可導(dǎo)致該疾病的基因。

Isacson博士和他的合作者們生成了來(lái)自5名遺傳形式帕金森氏病患者的iPS細(xì)胞。通過集中研究其遺傳病例，而非散發(fā)病例，他們希望他們會(huì)有更好的機(jī)會(huì)看到疾病進(jìn)程中和治療反應(yīng)中的模式。其中3名患者具有LRRK2基因突變，另2名是同胞具有PINK1基因突變。研究人員還生成了來(lái)自這兩名同胞家庭的未罹患帕金森氏病或具有與其相關(guān)已知突變的成員的iPS細(xì)胞。

由于此前的研究表明帕金森氏病與線粒體功能破壞有關(guān)，研究人員尋找了患者來(lái)源神經(jīng)元中受損線粒體的跡象。線粒體可將氧和葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞能源。研究人員發(fā)現(xiàn)具有LRRK2突變的患者細(xì)胞中耗氧率較低，具有PINK1突變的細(xì)胞中耗氧率則較高。在PINK1突變細(xì)胞中，研究人員還發(fā)現(xiàn)對(duì)于氧化性應(yīng)激的易損性增高，理論上這一損害過程可用抗氧化劑抵消。

接下來(lái)，研究人員測(cè)試了來(lái)自患者和健康志愿者的神經(jīng)元是否易受多種毒素的影響，其中包括一些靶向線粒體的毒素。相比于來(lái)自健康個(gè)體的神經(jīng)元，患者來(lái)源的神經(jīng)元更有可能在接觸線粒體毒素后受損或死亡?；颊邅?lái)源的神經(jīng)元還經(jīng)受了更多來(lái)自毒素的損害。

接下來(lái)，研究人員試圖用在帕金森氏病動(dòng)物模型中顯示前景的各種藥物治療來(lái)挽救接暴露在毒物下的細(xì)胞，包括抗氧化劑輔酶Q10和免疫抑制劑雷帕霉素（rapamycin）。所有患者來(lái)源的神經(jīng)元，無(wú)論是攜帶LRRK2或 PINK1突變的均對(duì)輔酶Q10產(chǎn)生了有益的反應(yīng)。然而這些患者來(lái)源的神經(jīng)元對(duì)于雷帕霉素的反應(yīng)卻各不相同；藥物幫助組織了對(duì)LRRK2突變神經(jīng)元的損害，但卻不能保護(hù)具有PINK1突變的神經(jīng)元。

這些研究結(jié)果表明iPS細(xì)胞計(jì)數(shù)可用于幫助確定臨床試驗(yàn)患者的分組。迄今為止，帕金森氏病的干預(yù)試驗(yàn)還沒有集中于特異的患者群或疾病形式，因?yàn)樯儆芯€索指引研究者走向個(gè)體化醫(yī)療。盡管當(dāng)前的研究側(cè)重的是遺傳形式的帕金森氏病，iPS細(xì)胞計(jì)數(shù)也可用于確定疾病機(jī)制以及散發(fā)性帕金森氏病最有希望的治療。