來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)控蛋白對(duì)清除錯(cuò)誤折疊蛋白起至關(guān)重要的作用，這些錯(cuò)誤折疊的蛋白可引起亨廷頓氏舞蹈?。?/SPAN>Huntingtons disease ，HD）進(jìn)行性、致死性神經(jīng)退行性變。相關(guān)論文發(fā)表在7月11日《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

“研究結(jié)果解釋了亨廷頓氏舞蹈病破壞細(xì)胞的基本情況，并提供了明確的治療機(jī)會(huì)，”加州大學(xué)圣地亞哥分?；蚪M醫(yī)學(xué)研究所副主任、兒科學(xué)系遺傳學(xué)部主任、細(xì)胞及分子醫(yī)學(xué)教授、首席研究員Albert R. La Spada,博士說(shuō)。

La Spada說(shuō)：“我們認(rèn)為其意義重大。它是一個(gè)我們可以積極追求的導(dǎo)引，不只是對(duì)亨廷頓氏舞蹈病，也是針對(duì)諸如帕金森氏病以及甚至有可能是阿爾茨海默氏癥等類(lèi)似的神經(jīng)退行性疾病?！?/SPAN>

在亨廷頓氏舞蹈病中，huntingtin (htt)基因的一種遺傳突變?cè)斐慑e(cuò)誤折疊的htt蛋白在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中累積，導(dǎo)致了不自主運(yùn)動(dòng)控制進(jìn)行性退化、認(rèn)知能力下降和心理問(wèn)題。在美國(guó)有超過(guò)3萬(wàn)人罹患亨廷頓氏舞蹈病。當(dāng)前沒(méi)有有效的治療治愈疾病或是延緩其進(jìn)程。

La Spada和同事們將焦點(diǎn)放在了一個(gè)稱(chēng)為PGC-1alpha的蛋白質(zhì)上，它可以幫助調(diào)控線粒體生成和運(yùn)作。線粒體是生成每個(gè)細(xì)胞發(fā)揮功能所需燃料的微小細(xì)胞器。

La Spada 說(shuō)：“神經(jīng)元對(duì)于能量有持久的高需求。它們總是處于維持適當(dāng)水平能量生成的邊緣。PGC-1alpha調(diào)控了促進(jìn)線粒體生成的轉(zhuǎn)錄因子的功能，使它們開(kāi)足馬力運(yùn)行?！?/SPAN>

La Spada和其他研究人員在以往的研究中發(fā)現(xiàn)htt基因突變形式干擾了PGC-1alpha的正常水平和功能。La Spada說(shuō)：“這項(xiàng)研究證實(shí)了它。更令人驚訝地是研究人員發(fā)現(xiàn)增高亨廷頓氏舞蹈病小鼠模型中PGC-1alpha水平差不多完全消除了有問(wèn)題的錯(cuò)誤折疊的蛋白。”

具體來(lái)說(shuō)，PGC-1alpha影響了另一個(gè)對(duì)自噬至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的表達(dá)。自噬是健康細(xì)胞用以降解和再利用舊的、不需要的或危險(xiǎn)的成分及產(chǎn)物，包括代謝生成的氧化破壞性分子的過(guò)程。對(duì)于神經(jīng)元，自我更新是生存的必要條件，必須維持終生。

La Spada 說(shuō)：“線粒體遭受損害，需要被再利用。PGC-1alpha通過(guò)另一種稱(chēng)為TFEB的蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)了這一信號(hào)。我們此前并不知道這種聯(lián)系，因?yàn)?/SPAN>TFEB是一個(gè)相對(duì)新的參與者，但是顯然它一出現(xiàn)即作為了主角。我們發(fā)現(xiàn)甚至在沒(méi)有PGC-1alpha誘導(dǎo)的情況下，TFEB也可以防止htt聚集和毒性作用?！?/SPAN>

在他們的實(shí)驗(yàn)中，亨廷頓氏舞蹈病小鼠與能生成較高水平PGC-1alpha的小鼠雜交顯示了顯著的改善，基本消除了錯(cuò)誤折疊蛋白的生成，小鼠行為正常?！澳X細(xì)胞退化被阻止，神經(jīng)炎不會(huì)死亡，”La Spada說(shuō)。

PGC-1alpha 和TFEB為亨廷頓氏舞蹈病提供了兩種新治療靶點(diǎn)。La Spada說(shuō)：“如果你通過(guò)激活PGC-1alpha信號(hào)及促進(jìn)更多的TFEB功能，能誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生物能學(xué)和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制信號(hào)正常發(fā)揮功能，你就大有希望在一段很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持神經(jīng)元的功能。如果我們能夠達(dá)到消除錯(cuò)誤折疊蛋白所必需的提高的功能水平，我們就有可能將疾病進(jìn)程扼殺在萌芽狀態(tài)。治療這種破壞性的疾病還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走?！?/SPAN>