快樂是什么？回答這個(gè)問題就如何回答從哪里來一樣，無從入手，但是近期來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章，揭示了嚴(yán)重抑郁癥患者的主要癥狀——無法獲得快樂的分子機(jī)制，指出了其中關(guān)鍵的大腦神經(jīng)環(huán)路，這不僅提示我們快樂的分子機(jī)制，為抑郁癥等相關(guān)失序癥的治療提供了新的靶標(biāo)，而且其中采用的創(chuàng)新性方法也值得學(xué)習(xí)。相關(guān)成果以公布在Nature雜志上。

抑郁癥（depression）是一種心境障礙，可由各種原因引起，主要臨床特征以顯著而持久的心境低落為，且心境低落與其處境不相稱，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。在美國(guó)多達(dá)六分之一的人在其一生中有可能換上嚴(yán)重抑郁癥，而且目前用于抑郁癥的藥物要么不夠，要不就是最終無法達(dá)到療效。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的斯坦福大學(xué)精神病學(xué)和行為學(xué)教授Robert C. Malenka表示，“其中可能的原因是目前治療抑郁癥的藥物都是通過相同的原理”，“這些藥物能提高大腦信號(hào)傳導(dǎo)的某些神經(jīng)細(xì)胞中，兩種小分子之一的表達(dá)水平。要想加強(qiáng)治療療效，就必須了解造成抑郁癥癥狀的詳細(xì)大腦生物機(jī)制”。

為了能揭開其中的謎底，Malenka教授等人分析了小鼠感受快樂的能力，了解了動(dòng)物收到壓力的時(shí)候，一種影響食欲的激素如何關(guān)閉大腦感受快樂的能力，并從中找到了一種新型靶向藥物。這種激素就是黑皮素（melanocortin），作用于一種古老，又廣泛存在的大腦“儀器”——獎(jiǎng)賞回路（reward circuit）。大腦的獎(jiǎng)賞回路在進(jìn)化過程中形成，能指導(dǎo)動(dòng)物趨向資源，行為和環(huán)境，比如食物，性和溫暖這些可以加強(qiáng)其生存能力的因素。

“這是首次研究提出了黑皮素在抑郁癥相關(guān)癥狀中的作用”，來自西奈山醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)系主任Eric Nestler說，Eric Nestler從事這一研究領(lǐng)域，不過并未參與這項(xiàng)研究。

關(guān)于抑郁癥的成因至今也不清楚，也沒有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)測(cè)序——抑郁癥診斷主要基于患者自身嗜睡，沮喪，無食欲和睡眠障礙，但是抑郁癥患者的一個(gè)核心癥狀就是快感缺乏（anhedonia）。

一般篩選抑郁癥新型藥物主要是利用小鼠行為測(cè)試，但這不一定能真實(shí)反映這種抑郁癥的主要特征，也限制了有效藥物的研究，“并不是所有動(dòng)物模型反應(yīng)相同”，Malenka教授說。

在最新這項(xiàng)研究中，Malenka等人摒棄了之前的方法，采用了檢測(cè)小鼠感受快樂能力的測(cè)試，他們決定利用慢性應(yīng)激小鼠來探索黑皮素的活性情況。

“之前一些零星的研究表明慢性應(yīng)激會(huì)提高大腦中黑皮素的表達(dá)水平”，Malenka說，“也有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激動(dòng)物伏隔核(nucleus accumbens ）中黑皮素的受體數(shù)量也會(huì)提高”，如果這些重要的環(huán)路正常工作，那么當(dāng)動(dòng)物達(dá)到了一個(gè)理想的目標(biāo)，或者受到了愉快的刺激，比如食物或者性，那么這些環(huán)路就會(huì)激發(fā)快樂來，反之，如果它們不能正常工作，那么就會(huì)發(fā)生快感缺乏的癥狀。

研究人員進(jìn)行了深入分析，試圖了解黑皮素是否真的會(huì)影響伏隔核，以及如何影響的，他們將慢性應(yīng)激的小鼠每天局限在一個(gè)小錐形管中長(zhǎng)達(dá)3,4個(gè)小時(shí)，管中帶有洞能保持空氣流通。這種緊張的封閉環(huán)境造成了小鼠相對(duì)于白水，更喜歡糖水的傾向性，動(dòng)物體重也有所下降。

研究人員并不只是簡(jiǎn)單觀察這些動(dòng)物的行為，他們還采用了電生理，生化，以及轉(zhuǎn)基因技術(shù)操控，并最終劃定出了精確的神經(jīng)環(huán)路，其中包括應(yīng)激引發(fā)的行為變化相關(guān)分子水平。

黑皮素途徑已經(jīng)吸引了一些制藥公司，Malenka教授說，因?yàn)檫@種因子似乎與食欲紊亂有關(guān)，因此一些公司已經(jīng)制造出的黑皮素類似物和抑制劑，可以能用于臨床試驗(yàn)，檢測(cè)是否患者的黑皮素信號(hào)能否減輕快感缺乏的癥狀。