來(lái)自北京生命科學(xué)研究所等處的研究人員發(fā)表了題為“Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans”的文章，發(fā)現(xiàn)了線蟲(chóng)中的Atg4的兩個(gè)同源基因在細(xì)胞自噬過(guò)程中表現(xiàn)出了不同的剪切活性，同時(shí)存在著一定程度的功能豐余性。相關(guān)成果公布在Journal of Biological Chemistry雜志上。

文章的通訊作者是北京生命科學(xué)研究所張宏研究員，第一作者為博士研究生吳凡，其他研究人員包括李玉平，王付欣以及日本的Nobuo N. Noda博士。這項(xiàng)研究得到了科技部和北京市政府的資助。

細(xì)胞自噬在進(jìn)化過(guò)程中是高度保守的，在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育，應(yīng)對(duì)環(huán)境脅迫等生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。參與自噬作用的多數(shù)分子（簡(jiǎn)稱為atg基因）在酵母和多細(xì)胞生物中是保守的，但自噬作用的機(jī)制在多細(xì)胞生物中較之酵母復(fù)雜得多。同一酵母的Atg蛋白在多細(xì)胞生物中擁有多個(gè)同源基因便是這種復(fù)雜性的一個(gè)重要體現(xiàn)。

Atg4是一種半胱氨酸蛋白酶，可以通過(guò)剪切和去脂作用調(diào)節(jié)Atg8蛋白的脂化修飾。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，分化出了四個(gè)Atg4的同源基因，Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D，但它們各自的功能分化和生理學(xué)上的意義仍是未知。

秀麗線蟲(chóng)中包含了兩個(gè)Atg4的同源基因，atg-4.1和atg-4.2。在這篇文章中，研究人員通過(guò)遺傳篩選獲得了七個(gè)atg-4.1的突變體，顯示出在自噬作用底物蛋白聚集體降解上的缺陷。

在atg-4.2失去功能的情況下，自噬作用底物降解沒(méi)有出現(xiàn)明顯缺陷。LGG-1/Atg8的前體只在atg-4.1的突變體中大量積累。研究人員發(fā)現(xiàn)atg-4.1和atg-4.2同時(shí)功能缺失是致死的，并且在其胚胎時(shí)期不能檢測(cè)到LGG-1/Atg8的脂化修飾形式。

體外酶活分析表明ATG-4.1對(duì)LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更為高效。外源性表達(dá)剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突變體中蛋白聚集體降解上的缺陷，并在一定程度上緩解atg-4.1; atg-4.2雙重突變體中蛋白聚集體的累積。

張宏研究組近年來(lái)在自體吞噬研究領(lǐng)域獲得了許多重要的成果，曾在Cell上發(fā)文，報(bào)道了4個(gè)多細(xì)胞動(dòng)物特異的自噬基因，發(fā)現(xiàn)自體吞噬作用優(yōu)先降解蛋白聚合物，尤其是在動(dòng)物體發(fā)育的過(guò)程中，選擇性自體吞噬傾向于選擇具有顯著生理學(xué)意義的蛋白聚合物，這讓我們對(duì)高等生物中自噬機(jī)制有了進(jìn)一步了解。