一項發(fā)表在《Nature》上的新研究進一步提供證據(jù)，說明細胞骨架通路的改變可能會刺激肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）。這項研究是由馬薩諸塞大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的，他們利用外顯子組測序來尋找家族性ALS背后的遺傳改變。

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥又稱路格瑞氏癥（Lou Gehrigs disease），俗稱為漸凍人癥，是一種漸進和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制骨骼肌的運動神經(jīng)元（motor neuron）退化所致。英國著名的理論物理學(xué)家霍金便患有此種疾病。

研究人員對兩個家族性ALS的大家庭成員進行了外顯子組測序，在PFN1基因中發(fā)現(xiàn)了多個ALS相關(guān)的突變。PFN1編碼了profilin蛋白，它與肌動蛋白相互作用，協(xié)助它從單個亞基生長成肌動蛋白絲，這讓它成為與ALS相關(guān)的一系列細胞骨架相關(guān)基因中的最新一員。

過去的遺傳研究發(fā)現(xiàn)了在ALS中改變的一些基因，包括參與細胞骨架功能或RNA加工的基因。即使是這樣，近半數(shù)家族性ALS的遺傳因素仍不確定。因此，馬薩諸塞大學(xué)神經(jīng)學(xué)研究人員John Landers及其同事認為，關(guān)注患有此病的家族，也許能找到新的遺傳因素。

在研究的第一階段，他們對每個家庭的兩名成員開展了外顯子組測序。利用NimbleGen的SeqCap EZ外顯子組芯片，他們捕獲了每個個體的蛋白編碼序列，并利用Illumina的GAII或HiSeq 2000以150倍的深度對外顯子組進行了測序。隨后，研究人員通過Sanger測序檢驗了可疑的變異。在兩個家庭中，患有ALS的個體攜帶了PFN1基因的突變，這似乎是以顯性方式遺傳的，盡管兩個家庭所檢測到的突變性質(zhì)有差別。

之后，研究小組對數(shù)百名患有家族性ALS的個體進行了PFN1定向測序，發(fā)現(xiàn)了突變?？偟膩碚f，274個家族病例中的7個攜帶了突變。他們又對816名非家族性、分散的ALS病例進行了基因測序，發(fā)現(xiàn)有兩個個體攜帶PFN1突變。

在一系列后續(xù)實驗中，研究人員表明PFN1的改變確實會影響細胞骨架中profilin的功能。例如，在含有一些突變的初級運動神經(jīng)元細胞系中，profilin蛋白聚集在一起，而不是正常地在細胞質(zhì)上鋪開。一些突變profilin聚集物還包含了另一種ALS相關(guān)基因TDP-43編碼的蛋白。

研究人員發(fā)現(xiàn)，PFN1基因中的突變通常出現(xiàn)在編碼肌動蛋白結(jié)合位點的位置附近，與此現(xiàn)象一致，細胞中的profilin突變也總是連帶著肌動蛋白結(jié)合受損以及比平常粗短的軸突產(chǎn)生。

Landers解釋道：“在健康的神經(jīng)元中，PFN1就好像肌動蛋白絲的枕木。PFN1幫助肌動蛋白絲互相結(jié)合，促進了軸突的生長。在此，我們發(fā)現(xiàn)突變的PFN1導(dǎo)致聚集物的積累，并改變肌動蛋白動力學(xué)，從而促進了ALS的發(fā)病?！?/SPAN>

作者認為，這些最新的發(fā)現(xiàn)不僅增添了證據(jù)，說明細胞骨架功能失常可能在ALS及其他運動神經(jīng)元疾病發(fā)揮作用，還指出細胞骨架通路可作為一個潛在的治療靶點。