腦瘤是兒童癌癥死亡率的主要原因，最常見的兒童腦瘤是髓母細胞瘤medulloblastoma和毛細胞型星形細胞瘤PA。約40%的髓母細胞瘤患兒會發(fā)生復發(fā)，約30%甚至會死于這種疾病，即使可以治愈，年幼患者所經受的治療也會損害大腦發(fā)育。為了尋找更多新的髓母細胞瘤治療靶標開發(fā)更溫和的治療方式，國際癌癥基因組協會（ICGC）德國PedBrain項目的研究人員系統(tǒng)分析了125組髓母細胞瘤樣本的基因組。

研究人員利用Illumina測序平臺對腫瘤樣本進行了深度測序分析。“我們發(fā)現不同患者的髓母細胞瘤基因組具有很大的差異，”PedBrain研究人員Peter Lichter說，“不過我們也鑒別了一些典型的頻繁基因組變異，這將幫助人們針對髓母細胞瘤開發(fā)新的診斷科治療方法?！边@些典型突變有的位于一致的髓母細胞瘤相關基因（如CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4），有的位于此前未發(fā)現與髓母細胞瘤相關的基因（如DDX3X, CTDNEP1, KDM6A, TBR1）。

研究人員發(fā)現帶有4套染色體的腦瘤侵襲性特別強。一般細胞擁有2套染色體，而大部分髓母細胞瘤尤其是那些惡化的髓母細胞瘤具有4套染色體。研究中的髓母細胞瘤有約半數是極難醫(yī)治的，而研究人員在這些難以治療的腫瘤中都發(fā)現了上述染色體異常?！拔覀儾⑽醋C明多余的染色體引發(fā)癌癥，但可以肯定的是，這種染色體異常在癌癥發(fā)展早期就已經存在，”Lichter解釋道。

目前，在許多癌癥類型中都發(fā)現了細胞帶有4套染色體的現象。不過，這種基因組變異也是特異性攻擊腫瘤的好機會。研究人員正在研發(fā)相關藥物，能特異性抑制攜帶多于2套染色體的細胞的生長。

髓母細胞瘤的各種突變中，約有三分之一是位于表觀遺傳學修飾相關基因中的?！把芯吭僖淮握f明，能影響這些修飾的藥物對于癌癥治療日漸重要，”兒科醫(yī)生和分子生物學家Stefan Pfister教授說。

髓母細胞瘤中基因組變異的總數隨著患者年齡的增長而增加?！氨M管許多科學家都猜測這兩者之間存在某種關聯，但還從未被證實，”Stefan Pfister解釋道。“我們認為，髓母細胞瘤的建立在胚胎發(fā)育時期就已經存在?！?/SPAN>

PedBrain研究人員通過RNA測序還首次發(fā)現了髓母細胞瘤中的融合基因。這些融合基因是髓母細胞瘤的致癌基因融合在一起形成的，能產生新的蛋白。融合基因也是多種癌癥的病因，如慢性髓細胞白血病CML。對此，研究人員已經成功開發(fā)出了針對BCR-ABL融合基因的有效藥物，該藥物對白血病細胞有著高度的特異性。

“除了發(fā)現大量個體差異突變，我們也鑒定了一些髓母細胞瘤的典型突變，這為研發(fā)髓母細胞瘤相關藥物開辟了新道路，”研究人員總結道，鑒于這種腫瘤的遺傳復雜性和異質性，未來的可靠治療方法應是對每個患者分別進行腫瘤基因組分析，以確定最合適的治療方案。