對人而言，善惡有時只在一念之間，沒有什么不可逾越的鴻溝——這對生物分子這似乎也同樣適用。來自斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現一種作為阿爾茨海默氏癥的罪魁禍首而飽受抨擊的分子出乎意料地可以逆轉幾種不同的多發(fā)性硬化癥動物模型的癱瘓和炎癥。該研究成果被選作最新一期（8月1日）《科學轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志的封面故事在線發(fā)表。

 

這一令人驚訝的研究發(fā)現是緊接著近期一項失敗的大型臨床試驗之后獲得的。該臨床試驗旨在通過試圖清除來自阿爾茨海默氏癥患者血流的飽受抨擊的分子β-淀粉樣蛋白(A-beta)來延緩阿爾茨海默氏癥的病程。雖然研究發(fā)現不一定適用于研究A-beta在多發(fā)性硬化癥病理學中的作用，它們有可能為治療該疾病指出一條新的途徑。

 

這種稱作A-beta的短蛋白片段很可能是所有腦研究中最被輕視的物質。它主要有兩種版本在長度和生化特性上略有差異。A-beta是累積在阿爾茨海默氏癥患者腦部淀粉樣斑塊的主要成分，是神經退行性疾病一種確定的標志物。

 

A-beta沉積物也可在正常衰老過程中以及腦損傷后累積。新研究的資深作者、神經病學和神經科學以及兒科教授、著名多發(fā)性硬化癥研究人員Lawrence Steinman說這種肽聚集物與前體蛋白的聚集物被發(fā)現同樣存在于多發(fā)性硬化癥病變中。在實驗室培養(yǎng)皿中，A-beta對許多細胞類型是有害的。當被直接給予腦部，A-beta是高度炎癥性的。

 

Steinman說然而目前對于A-beta實際在阿爾茨海默氏癥或多發(fā)性硬化癥中的生理作用仍知之甚少。Steinman、文章的第一作者Jacqueline Grant博士以及他們的同事們著手確定了在后一種疾病中的作用。

 

多發(fā)性硬化癥是一種炎癥性自身免疫性疾病，發(fā)生在免疫細胞侵入腦和脊髓，攻擊神經細胞軸突的絕緣層之時。損害這些主要由稱為髓磷脂的脂質構成的絕緣層，會破壞信號的傳遞。這種信號破壞會引起失明、肌肉控制喪失和語言、思考和注意力困難。

 

在以往的研究中Steinman和其他的研究人員證實A-beta和前體蛋白存在于多發(fā)性硬化癥病變中。事實上，存在于軸突髓鞘上的這些分子是損傷的一個極好的標記物。

 

鑒于其邪惡的聲譽，Steinman和同事們認為A-beta有可能與一些關于多發(fā)性硬化癥異常行為有關。為此，他們利用一種小鼠模型模擬了多發(fā)性硬化癥的一些特點，包括多發(fā)性硬化癥引起的對腦部髓鞘部分的自身免疫攻擊。

 

幾年前，Steinman利用這樣一種小鼠模型開展研究，最終促使開發(fā)出了一種高度有效的多發(fā)性硬化癥藥物natalizumab (商品名為 Tysabri)。早期的研究表明抑制中樞神經系統外的免疫細胞激活與增殖，可以防止這些細胞浸潤和損害中樞神經系統中的神經細胞，這就是natalizumab的作用機制。

 

了解到腦外這些免疫事件具有如此的效應，斯坦福大學的科學家們熱切地想看看當他們將A-beta注入小鼠腹部，而非直接注入腦部時會發(fā)生什么。

 

“我們覺得這會讓事情變得更糟，”Steinman說。

 

令人驚訝地是，相反的事情發(fā)生了。小鼠的免疫系統原本被“訓練”攻擊髓鞘，這通常會導致癱瘓。在癥狀出現前注入A-beta阻止或推遲了癱瘓的起始。甚至在癥狀出現后注入A-beta也顯著地減輕，甚至在某些情況下逆轉了小鼠癱瘓。

 

Steinman要求Grant重復實驗。她做了，并得到了相同的結果。

 

他的研究小組隨后用一種不同的小鼠模型進行了相似的實驗：如前，他們引導小鼠的免疫細胞去攻擊髓鞘。但是并沒有檢測給予A-beta的效應，研究人員在10天后收獲了免疫細胞，將它們注入到另一組沒有接受A-beta的小鼠體內，然后分析后一組的反應。結果與第一組實驗相似，表明A-beta對于多發(fā)性硬化癥樣綜合征衰弱癥狀的緩解效應與A-beta自身在腦部的作用無關，而是因為在它們穿過腦部之前對于免疫細胞的影響。

 

先進的實驗室檢測表明A-beta不僅逆轉了可見的癥狀如癱瘓，還減少了某些多發(fā)性硬化癥發(fā)作的特征性炎性分子?！斑@是首次證實A-beta具有抗炎特性，”Steinman說。

 

檢查具有多發(fā)性硬化癥相似癥狀小鼠的中樞神經系統顯示治療小鼠腦部和脊髓多發(fā)性硬化癥病變減少。在A-beta治療小鼠中并沒有阿爾茨海默氏癥樣斑塊增多的跡象。“將A-beta注入腹部，我們并不會讓小鼠患上阿爾茨海默氏癥，”Grant說。

 

此外，利用流式細胞儀這一先進的細胞分選方法，研究人員證實了A-beta對于腦外免疫系統組成的強有力的效應。B細胞的數量顯著減少，然而另外兩種免疫細胞亞型髓樣細胞和記憶輔助T細胞增加。

 

“這時候我們希望弄清如果我們降低而非升高A-beta水平將會發(fā)生什么，”Grant說。研究人員進行了一組不同的實驗，這次小鼠缺失了編碼A-beta前體蛋白的基因，因此它們無法生成前體或是A-beta。這些小鼠在接受髓磷脂致敏的免疫細胞處理后誘導出了多發(fā)性硬化癥樣狀態(tài)，形成了惡化癥狀，在與正常小鼠接受相同治療方案的情況下更快更頻繁地死亡。

 

加州大學舊金山分校格萊斯頓神經疾病研究所所長、資深阿爾茨海默氏癥研究人員Lennart Mucke指出盡管A-beta在腦部的毒性已經被確立毋庸置疑，許多機體內生成的物質在不同情況下可以有著相當不同的功能。

 

“雖然A-beta已經被研究了數十年，它的正常功能仍然有待確定。對于我而言，最有趣的是這種肽在調節(jié)腦外免疫活性中的潛在作用，”Mucke說。

 

Steinman說：“事實上在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中A-beta提供的保護作用顯然不需要它傳遞至腦部，而是可以歸因于它在機體周圍組織中的免疫抑制作用，這同樣耐人尋味。沿著這條線往下或許就存在著一種多發(fā)性硬化癥的藥物。”