Rochester大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、Isis制藥公司和Genzyme公司的科學(xué)家通過反義寡核苷酸治療，在小鼠肌肉細(xì)胞中消除了一類有害的RNA，成功逆轉(zhuǎn)了強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的癥狀，文章發(fā)表在8月2日的Nature雜志上。

反義寡核苷酸ASO能特異性的對基因進(jìn)行knockdown，能夠幫助治療與RNA/蛋白功能獲得性效果有關(guān)的疾病。然而使用反義寡核苷酸藥物進(jìn)行全身性治療具有一定的局限性，因?yàn)榘ü趋兰〗M織和心肌組織在內(nèi)的許多組織會因攝取藥物不足，而難以沉默目標(biāo)mRNA。

研究人員一周兩次對小鼠施以反義寡核苷酸化合物并持續(xù)了四周，發(fā)現(xiàn)用藥后強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的癥狀減輕了，且該效果持續(xù)了一年，這對于小鼠壽命來說是一段相當(dāng)長的時間。

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥是一類最普遍的肌營養(yǎng)不良癥，約有35,000美國人患有強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥。這種遺傳疾病患者的肌肉會逐漸萎縮和僵硬，最終難以行走、吞咽和呼吸?；颊叩难劬?、心臟和大腦也會受到影響。盡管有藥物可以改善其中一些癥狀，但目前沒有藥物能夠停止這一疾病的發(fā)展。

約在十年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)這種疾病的基因缺陷的致病機(jī)制與其他遺傳疾病存在很大的差異。在絕大多數(shù)遺傳疾病中，一個基因突變意味著一個重要蛋白的合成出錯，或者根本無法合成。

而強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的基因突變產(chǎn)生了一種在細(xì)胞核中累積的異常信使RNA，它會介入并阻礙其他蛋白起作用。其中一個受到影響的蛋白是MBNL1，該蛋白幫助構(gòu)建氯離子通道，對于肌肉的電信號控制非常重要。該蛋白受到影響使肌肉發(fā)出錯誤的電信號從而引發(fā)強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的相關(guān)癥狀。科學(xué)家根據(jù)強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的致病機(jī)制，利用體內(nèi)一個負(fù)責(zé)將RNA切成片段的酶，開發(fā)了一種合成化合物。這種反義寡核苷酸藥物是帶有化學(xué)修飾的短片段DNA，它能與有害RNA結(jié)合，其上的化學(xué)修飾使之能成為機(jī)體RNase H酶的作用目標(biāo)。

研究人員建立了1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥DM1的小鼠模型，對其進(jìn)行反義寡核苷酸藥物實(shí)驗(yàn)。研究顯示DM1致病突變產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本對于反義鏈沉默特別敏感。反義寡核苷酸藥物能快速knockdown小鼠骨骼肌中的有害RNA，成功逆轉(zhuǎn)了小鼠的癥狀，使有害RNA的水平減少了超過80%，顯著減輕了肌肉的僵硬程度，改善了肌肉的顯微結(jié)構(gòu)，使肌肉中的電信號回歸正常。并且在治療中斷后該效果維持了1年。

研究還發(fā)現(xiàn)，全身性的反義寡核苷酸治療手段，也能在肌肉中成功knockdown Malat1（在核中積累的lncRNA）。研究為反義寡核苷酸治療提供了一個一般性的策略。

研究人員指出，該治療藥物能否對患者有效還言之過早。不過，鑒于強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的致病機(jī)制對于反義寡核苷酸治療特別敏感，且該藥物對小鼠模型中極為有效，他們對此持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。

“研究結(jié)果顯示了反義寡核苷酸治療手段可以從根本上治愈疾病，這給我們以極大的鼓舞，這是相當(dāng)重要的一步，”文章資深作者，Rochester大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家Charles Thornton博士說，他從事強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥的新藥開發(fā)研究已經(jīng)有二十多年。

“不過，現(xiàn)在就斷言這一治療方法會不會在人體中也同樣起作用還為之過早。在生物醫(yī)學(xué)研究中就曾經(jīng)出現(xiàn)過藥物在小鼠中起作用但對人體不起作用的先例，”

這種化合藥物被稱為“antisense”是因?yàn)槠浠蛐蛄惺悄繕?biāo)RNA鏈的反義鏈。這種反義鏈化合物只會精確的與強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥基因的RNA結(jié)合，而不會影響其他成千上萬的重要RNA。

反義寡核苷酸技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了二十年，至今還未在肌細(xì)胞中有效的去除RNA。該研究的成果將極大的鼓舞研究神經(jīng)退行性疾病的科學(xué)家?，F(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)離應(yīng)用反義寡核苷酸治愈疾病又進(jìn)了一步。他們將會繼續(xù)進(jìn)行反義寡核苷酸藥物的篩選，力爭早日進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。