眾所周知擾亂機(jī)體晝夜節(jié)律會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生負(fù)面影響。實(shí)際上也的確如此，那些生物鐘被打亂的夜班工作者更容易患上糖尿病、肥胖癥和癌癥。

Salk生物研究所發(fā)現(xiàn)了擾亂生物鐘與炎癥反應(yīng)增加之間的分子關(guān)聯(lián)。研究人員發(fā)現(xiàn)缺少一個(gè)關(guān)鍵性生物鐘成分隱花色素cryptochrome (CRY)會(huì)激活一個(gè)信號(hào)系統(tǒng)使機(jī)體內(nèi)炎癥分子的水平升高。該文章發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。

“有證據(jù)顯示低級(jí)別的持續(xù)發(fā)炎可能引發(fā)糖尿病、肥胖癥和癌癥等慢性疾病，”文章的資深作者，Salk生物研究所遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Inder Verma說?！拔覀兊难芯匡@示， CRY缺失所導(dǎo)致的生物鐘系統(tǒng)紊亂，足以造成炎癥蛋白的持續(xù)表達(dá)，導(dǎo)致低級(jí)別的慢性炎癥?！?/SPAN>

Cryptochrome是生物鐘活性的剎車，它負(fù)責(zé)每晚讓我們體內(nèi)的生物系統(tǒng)逐漸放慢節(jié)奏，而在清晨CRY暫停其抑制生物鐘的作用，幫助我們提升生理機(jī)能迎接新的一天。

為了了解生物鐘成分對(duì)于免疫功能的作用，科學(xué)家檢測(cè)了CRY缺陷型小鼠下丘腦（負(fù)責(zé)生物鐘調(diào)控的大腦區(qū)域）中炎癥介質(zhì)的表達(dá)。與對(duì)照組相比，這些基因敲除小鼠體內(nèi)的特定炎癥蛋白（細(xì)胞因子）表達(dá)顯著提高，其中包括白介素-6和腫瘤壞死因子TNF-α.

“我們的研究顯示，cryptochrome缺乏會(huì)激活這些促炎癥分子，說明cryptochrome具有調(diào)控炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的作用，”文章另一位資深作者，Salk生物研究所調(diào)控生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室副教授Satchidananda Panda說。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)CRY缺乏激活了NF-kB通路。CRY1能結(jié)合腺苷環(huán)化酶并抑制cAMP的合成。當(dāng)CRY蛋白缺失，無法繼續(xù)抑制cAMP的合成，從而使cAMP水平升高且蛋白激酶A活性增加，結(jié)果是p65的S276位點(diǎn)被磷酸化激活了NF–κB。

NF–κB這一分子信號(hào)通路控制著炎癥反應(yīng)中的許多基因。NF-kB是細(xì)胞質(zhì)中的一種蛋白復(fù)合體，在那里并不起作用。當(dāng)NF-kB被激活后，它會(huì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在那里結(jié)合并啟動(dòng)炎癥基因。這種基因調(diào)控受到了嚴(yán)格的控制，但它們的表達(dá)不會(huì)被完全關(guān)閉，而這種殘余的低量表達(dá)會(huì)引發(fā)炎癥。

“該通路每次啟動(dòng)，機(jī)體中都會(huì)留有殘余的炎癥，”文章第一作者Rajesh Narasimamurthy說。“久而久之，這些殘余炎癥逐漸累積，會(huì)引發(fā)如糖尿病和肥胖癥等炎癥相關(guān)疾病?！?/SPAN>

有研究顯示，抑制NF-kB通路的活性可能作為這些疾病的治療手段。例如，在多發(fā)性骨髓瘤的癌細(xì)胞中NF-kB自動(dòng)激活，影響了抗感染的骨髓瘤漿細(xì)胞并允許癌細(xì)胞增殖。相應(yīng)藥物能通過降解NF-kB來治療這種疾病。

目前研究人員正在尋找短期抑制NF-kB活性的方法來治療糖尿病等疾病。他們警告說，對(duì)這一通路的任何長(zhǎng)期抑制都可能引起慢性感染。“我們希望找到改變這其活性的分子，著重尋找小分子抑制物來治療疾病。”Verma補(bǔ)充道。