從根本上說(shuō)，糖尿病是一種細(xì)胞應(yīng)激造成的疾病，這包括微觀(guān)的細(xì)胞應(yīng)激引發(fā)炎癥并使胰臟喪失胰島素生產(chǎn)能力，以及由血糖調(diào)控激素的缺失引起的系統(tǒng)性應(yīng)激。

加州大學(xué)舊金山分校UCSF的研究人員發(fā)現(xiàn)了在糖尿病初始階段放大這種應(yīng)激的關(guān)鍵分子，硫氧還蛋白相互作用蛋白TXNIP（thioredoxin-interacting protein）。他們發(fā)現(xiàn)，TXNIP蛋白是胰島素中炎癥過(guò)程的核心分子，這種炎癥會(huì)導(dǎo)致人體胰臟中胰島素生產(chǎn)細(xì)胞的死亡。文章發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。

“這種分子的作用非常重要，它會(huì)使應(yīng)激情況惡化，”文章的資深作者，加州大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)副教授Feroz Papa博士說(shuō)。

這項(xiàng)研究為糖尿病藥物研發(fā)提供了新途徑，通過(guò)靶標(biāo)TXNIP并關(guān)閉其活性，能預(yù)防或停止糖尿病中被TXNIP放大的免疫過(guò)程。該領(lǐng)域的研究者們相信這一方式將有望使糖尿病早期患者受益。

糖尿病早期時(shí)期常被稱(chēng)為“蜜月”期。臨床研究顯示，調(diào)整飲食及一些其他手段可以延長(zhǎng)一些患者的蜜月期，還有預(yù)防糖尿病的作用。而Papa的首要目標(biāo)是找到無(wú)限延長(zhǎng)蜜月期的途徑。

糖尿病與Beta細(xì)胞損失

beta細(xì)胞是生產(chǎn)激素的特化細(xì)胞，也是糖尿病的核心。beta細(xì)胞位于人類(lèi)胰臟中，負(fù)責(zé)生產(chǎn)胰島素幫助人體調(diào)節(jié)血糖。這些beta細(xì)胞就像是生產(chǎn)胰島素的小型生物工廠(chǎng)。一個(gè)beta細(xì)胞每分鐘能生產(chǎn)一百萬(wàn)個(gè)胰島素分子。這意味著一個(gè)正常胰臟中約十億beta細(xì)胞每年生產(chǎn)的胰島素分子比世界上所有海灘和沙漠中的沙粒還要多。

胰島素是一個(gè)微妙平衡的重要部分，如果缺少beta細(xì)胞胰臟就不能生產(chǎn)足夠的胰島素，機(jī)體也就不能維持適當(dāng)?shù)难瞧胶狻６@一切正是在糖尿病中發(fā)生的情形。

細(xì)胞應(yīng)激

Papa及其同事近年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER應(yīng)激是破壞beta細(xì)胞引發(fā)糖尿病的罪魁禍?zhǔn)住Ｋ屑?xì)胞都具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)，而且折疊狀的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在顯微鏡下很容易發(fā)現(xiàn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在人體所有細(xì)胞中扮演著至關(guān)重要的角色，它幫助細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白進(jìn)行加工和折疊。而在beta細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)于細(xì)胞分泌胰島素的特殊功能至關(guān)重要。

如果把beta細(xì)胞看做一個(gè)小工廠(chǎng)，那么內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就是它的發(fā)貨倉(cāng)庫(kù)，在這里終產(chǎn)物被包裝并附上運(yùn)送標(biāo)簽，隨后被送往最終目的地。健康的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)良好的倉(cāng)庫(kù)，細(xì)胞產(chǎn)物被有效加工、包裝并運(yùn)送。而當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就成了一個(gè)混亂的倉(cāng)庫(kù)，未包裝的貨物堆得到處都是，這種情況持續(xù)的越長(zhǎng)就越嚴(yán)重。機(jī)體對(duì)于這個(gè)問(wèn)題的解決方式很極端，關(guān)閉倉(cāng)庫(kù)將工廠(chǎng)整個(gè)燒毀。

生物學(xué)的描述是，細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中開(kāi)始了 “未折疊蛋白反應(yīng)”，這一反應(yīng)通過(guò)白介素IL-1激活炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致beta細(xì)胞發(fā)生凋亡。這對(duì)于人體來(lái)說(shuō)并不算一個(gè)嚴(yán)重的事件，因?yàn)橐扰K中有超過(guò)十億的beta細(xì)胞，大多數(shù)人都可以承受少量的beta細(xì)胞損失。問(wèn)題在于，對(duì)于糖尿病人來(lái)說(shuō)，體內(nèi)被燒毀的貨倉(cāng)實(shí)在太多了。

“人體胰臟中beta細(xì)胞的儲(chǔ)備并不多，如果細(xì)胞開(kāi)始死亡，那么剩下的細(xì)胞就得更賣(mài)力工作，”Papa說(shuō)。如果超過(guò)了某個(gè)臨界點(diǎn)，平衡被打破，就會(huì)導(dǎo)致糖尿病。

發(fā)現(xiàn)TXNIP的作用

自從發(fā)現(xiàn)了糖尿病發(fā)展中炎癥過(guò)程的重要性，一些制藥公司已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測(cè)試靶標(biāo)IL-1蛋白的新藥物。TXNIP蛋白這一核心分子此前并未受到足夠重視，UCSF的研究團(tuán)隊(duì)在文章中提出TXNIP也是糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)。TXNIP參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞性應(yīng)激過(guò)程的起始、未折疊蛋白反應(yīng)、炎癥和細(xì)胞死亡。

研究顯示，在上述過(guò)程的起始階段IRE1誘導(dǎo)TXNIP，直接導(dǎo)致IL-1生產(chǎn)和炎癥。而去除TXNIP能保護(hù)細(xì)胞免于死亡。實(shí)際上，缺乏這一蛋白的小鼠與糖尿病易感小鼠產(chǎn)生的后代完全對(duì)糖尿病免疫，這是因?yàn)樾∈篌w內(nèi)生產(chǎn)胰島素的beta細(xì)胞存活了下來(lái)。

研究人員指出，這說(shuō)明抑制患者體內(nèi)的TXNIP可以保護(hù)beta細(xì)胞并延緩糖尿病的發(fā)生，利用這一發(fā)現(xiàn)研發(fā)糖尿病新藥物并進(jìn)行臨床試驗(yàn)是很有必要的。