美國斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人員發(fā)現(xiàn)了新型干細(xì)胞，這種干細(xì)胞專門分化為負(fù)責(zé)高級思維的神經(jīng)元，為科學(xué)家體外培養(yǎng)“高級”神經(jīng)元鋪平了道路。大腦中這種神經(jīng)細(xì)胞間的聯(lián)系受阻會引發(fā)精神分裂癥和孤獨(dú)癥等疾病，該研究也有助于人們開發(fā)認(rèn)知障礙的新治療藥物。

這項(xiàng)揭示大腦皮層最上層神經(jīng)元發(fā)育過程的新研究，發(fā)表在8月10日的Science雜志上。

“大腦皮層是高級大腦功能的基礎(chǔ)，在那里信息被整合并形成記憶和意識，”文章的資深作者，斯克里普斯研究所Dorris神經(jīng)學(xué)中心的主任Ulrich Mueller教授說?！拔覀円私庾陨?，就有必要理解大腦皮層，這里負(fù)責(zé)匯總所有信息并成我們對世界的印象。”

Mueller的研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)干細(xì)胞，它們特異生成大腦皮層上層的神經(jīng)元。此前人們普遍認(rèn)為大腦皮層的所有神經(jīng)元都來自同一種類型的干細(xì)胞，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞RGC，而神經(jīng)元的分化命運(yùn)由其產(chǎn)生的時機(jī)決定。然而，斯克里普斯研究所的研究顯示上層神經(jīng)元是源自一種不同的干細(xì)胞，并且其分化與產(chǎn)生時間或地點(diǎn)都無關(guān)。

“大腦的高級功能如意識、思想和創(chuàng)造性需要多種不同神經(jīng)細(xì)胞類型，這里就存在一個關(guān)鍵問題，這種多樣性是如何在大腦皮層產(chǎn)生的，”文章的第一作者Santos Franco說?！拔覀兊难芯匡@示這種多樣性早在祖細(xì)胞中就存在了?！?/SPAN>

抽絲剝繭“剝洋蔥”哺乳動物大腦皮層是由六種不同組織學(xué)皮層組成的，分別對應(yīng)不同的興奮神經(jīng)元。大腦皮層不像均一的蛋糕，而更像是個洋蔥。處于內(nèi)部的低層皮層，其神經(jīng)元與腦干和脊髓相連幫助調(diào)節(jié)最基本的生理功能（如呼吸和運(yùn)動）。較大的上層皮層離大腦外殼更近，其神經(jīng)元負(fù)責(zé)整合來自感官的信息并且連接大腦的兩個半球。

上層大腦皮層在進(jìn)化史上相對年輕，是在靈長類演化過程中才開始擴(kuò)展增大，Mueller說。這一結(jié)構(gòu)使人類具有了抽象思維、預(yù)先指定計(jì)劃和解決問題等獨(dú)一無二的能力。

近二十年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)大腦皮層各層以一種時間依賴的方式形成，下層神經(jīng)元形成得最早，上層皮層細(xì)胞形成得最晚并從下層遷移到上層。于是普遍認(rèn)為大腦皮層神經(jīng)元的分化命運(yùn)決定于其產(chǎn)生的時間。

“而我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，大腦中至少存在兩種不同的RGC，甚至可能更多。”Mueller說。

神經(jīng)元分化的命運(yùn)

Franco首先建立了一種小鼠系以便跟蹤上層神經(jīng)元的產(chǎn)生和遷移。此前有研究顯示Cux2基因只在上層神經(jīng)元中表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)將其作為進(jìn)行追蹤的標(biāo)志。他們在Cux2基因上連接了一個編碼酶的基因Cre，由于Cre酶會打開另一個基因發(fā)出紅色熒光，人們就能在顯微鏡下觀察到表達(dá)Cux2的所有細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)驚訝地發(fā)現(xiàn)即使在大腦發(fā)育的最初階段（胚胎9日或10日），一些RGC中就已經(jīng)表達(dá)了Cux2，這時還不存在任何上層神經(jīng)元。隨著這群發(fā)熒光的干細(xì)胞發(fā)育，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞基本上只特異性產(chǎn)生上層神經(jīng)元。而那些不表達(dá)Cux2的RGC負(fù)責(zé)生成低層神經(jīng)元。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)在胚胎腦部剔出了這些表達(dá)Cux2的祖細(xì)胞，觀察它們在體外的發(fā)育。他們分別培養(yǎng)兩種類型的RGC，同樣發(fā)現(xiàn)只有表達(dá)Cux2的RGC發(fā)育成為上層神經(jīng)元。

在大腦發(fā)育中，這些表達(dá)Cux2的干細(xì)胞首先自我更新進(jìn)行繁殖，隨后再分化為神經(jīng)元。于是研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，來檢測神經(jīng)元的產(chǎn)生時間是否決定其命運(yùn)。他們將TCF4轉(zhuǎn)入子宮強(qiáng)迫表達(dá)Cux2的RGC提前分化。盡管還處于正常發(fā)育初期，表達(dá)Cux2的RGC依然生成了上層神經(jīng)元。

換句話說，不論時間或地點(diǎn)表達(dá)Cux2的RGC一定會分化為上層神經(jīng)元。Mueller及其同事總結(jié)道，這些干細(xì)胞的本質(zhì)從一開始就決定了它們的命運(yùn)。

研究還顯示，這種RGC負(fù)責(zé)細(xì)胞的大量增殖，以形成靈長類腦部的大面積上層皮層。“如果我們想要了解人類大腦的進(jìn)化，以及我們與兩棲類有何不同，這種祖細(xì)胞就相當(dāng)重要，”Mueller說。

不過更大的腦部也帶來了風(fēng)險，當(dāng)上層神經(jīng)元沒有形成正確關(guān)聯(lián)時人類更易于患上疾病。在精神疾病中上層神經(jīng)元常常受損，而迄今為止希望在體外將干細(xì)胞培養(yǎng)為人類皮層神經(jīng)元的人們都只得到了低層神經(jīng)元?！拔覀兊难芯繛榕囵B(yǎng)上層神經(jīng)元開辟了新途徑，，”Mueller說。