華盛頓大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，低劑量的鎮(zhèn)靜劑氯硝安定clonazepam能夠使攜帶人類Dravet綜合癥致病突變的小鼠孤獨(dú)癥行為得到改善。Dravet綜合癥是一種嬰幼兒癲癇癥，其癥狀包括發(fā)育遲緩和孤獨(dú)癥行為。這種疾病通常是患兒體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生了一個(gè)基因突變，而這種突變?cè)谄涓改阁w內(nèi)并不存在。

華盛頓大學(xué)的研究人員通過(guò)對(duì)攜帶Dravet綜合癥致病突變的小鼠進(jìn)行研究，揭示了這一突變使大腦環(huán)路過(guò)于興奮，從而引起該疾病中孤獨(dú)癥行為和認(rèn)知障礙的機(jī)制。該文章將發(fā)表在八月二十三日的Nature雜志上。

Dravet綜合癥的致病突變會(huì)使人體內(nèi)的SCN1A基因失去功能。攜帶兩份拷貝該突變，會(huì)導(dǎo)致人和小鼠在嬰兒期死亡，而一份拷貝的該突變會(huì)引發(fā)重要?dú)埣采踔猎缲?。這種基因突變會(huì)使在神經(jīng)細(xì)胞中控制鈉離子出入并產(chǎn)生電信號(hào)的通道發(fā)生畸形。

這些功能發(fā)生故障的鈉離子通道存在于特定的神經(jīng)細(xì)胞，抑制神經(jīng)元。抑制神經(jīng)元負(fù)責(zé)發(fā)送信號(hào)抑制附近細(xì)胞的電信號(hào)。如果只有興奮信號(hào)傳輸，那么大腦中的興奮-抑制天平就會(huì)傾斜。

“想象一下紐約的交通沒(méi)有紅燈，全是綠燈的情形，”文章的資深作者，華盛頓大學(xué)藥理學(xué)主任William Catterall教授說(shuō)。他認(rèn)為電信號(hào)擁堵能夠解釋Dravet綜合癥患兒的大腦狀態(tài)。

研究人員首先建立了攜帶Dravet致病突變的小鼠模型，這些小鼠表現(xiàn)出來(lái)的行為特征與人類患者相似，包括孤獨(dú)癥行為和認(rèn)知障礙。對(duì)這些小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其大腦前額葉的深層受突變影響最為嚴(yán)重。

中間神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)GABA，通過(guò)化學(xué)信號(hào)抑制附近細(xì)胞。而另一方面，興奮神經(jīng)元釋放另一種神經(jīng)遞質(zhì)激活附近神經(jīng)細(xì)胞。通常情況下興奮和抑制神經(jīng)細(xì)胞之間維持著微妙的平衡。

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶Dravet致病突變的小鼠腦中產(chǎn)GABA的中間神經(jīng)元數(shù)量正常（負(fù)責(zé)向鄰近細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)）。但這些細(xì)胞大部分都缺少特定類型的鈉離子通道，從而阻礙了細(xì)胞發(fā)出足夠的抑制信號(hào)，導(dǎo)致興奮信號(hào)在大腦關(guān)鍵區(qū)域占據(jù)了主要回路。

“我們推測(cè)增強(qiáng)GABA傳輸?shù)膹?qiáng)度能夠?qū)ι鲜霈F(xiàn)象進(jìn)行補(bǔ)償?！?/SPAN>Catterall說(shuō)。

研究人員決定給正常和Dravet突變鼠同樣進(jìn)行氯硝安定治療。氯硝安定常被用于緩解飛行恐懼癥等中度焦慮，也能夠控制某些癲癇發(fā)作。為確保藥物不會(huì)對(duì)小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用或者消除小鼠焦慮狀態(tài)，研究人員減低了氯硝安定的用量。

研究顯示，Dravet小鼠的社交障礙顯著減輕，在面對(duì)新環(huán)境時(shí)也不會(huì)呈呆滯反應(yīng)，并且更傾向于接近陌生小鼠，這些行為都與正常小鼠的行為很類似。而且作為對(duì)照組的正常小鼠顯示，該藥物的劑量并不足以對(duì)小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。幾天后，當(dāng)藥物完全被排出體外，上述作用也隨之逐漸消失。

研究人員總結(jié)道，低量氯硝安定能夠逆轉(zhuǎn)Dravet突變小鼠的主要孤獨(dú)癥行為和認(rèn)知障礙。Dravet綜合癥中的認(rèn)知和行為障礙并非是癲癇發(fā)作造成的損害，而是因?yàn)橐活愨c離子通道的缺陷使大腦中抑制性電信號(hào)匱乏，從而導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)于興奮。

研究人員指出，如果臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝌?yàn)證該藥物在人體中的效果，那么低量氯硝安定就可以用于治療Dravet綜合癥中的認(rèn)知障礙和孤獨(dú)癥行為，甚至對(duì)其他一些孤獨(dú)癥譜系障礙也有幫助。有趣的是，許多其他孤獨(dú)癥譜系障礙中的致病突變也影響了大腦中的興奮-抑制平衡。也許在這些情形下，也是由于大腦細(xì)胞間GABA信號(hào)減少導(dǎo)致了孤獨(dú)癥行為。