哈佛醫(yī)學院研究人員發(fā)現(xiàn)，負責能源供給的細胞器線粒體如果長度發(fā)生異常，會引發(fā)阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病。而最適線粒體長度是避免阿爾茨海默癥等tau蛋白相關(guān)疾病所必須的。文章發(fā)表在八月二十三日的Neuron雜志上。

“許多研究者都對線粒體在阿爾茨海默癥等tau蛋白相關(guān)疾病中的作用都很感興趣，但還不了解它們之間的因果關(guān)系，”文章第一作者，麻省總醫(yī)院的博后Brian DuBoff說。

“深入了解線粒體功能與阿爾茨海默癥的關(guān)系，可能引導我們將來開發(fā)更多的靶向性治療藥物，”文章的資深作者，HMS病理學教授說。

tau蛋白主要出現(xiàn)在神經(jīng)元中，這種蛋白發(fā)生故障，會引起tau蛋白相關(guān)疾病。tau蛋白能與細胞中的微管結(jié)合，這一過程被稱為穩(wěn)定化。微管需要這一結(jié)合來維持細胞結(jié)構(gòu)、協(xié)助轉(zhuǎn)運分子等細胞內(nèi)過程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成過程中出現(xiàn)問題造成的，它會在神經(jīng)原纖維纏結(jié)中累積，而這也是阿爾茨海默癥中的主要標志之一。

在本研究中，DuBoff在tau蛋白缺陷型果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，這些大腦細胞中的線粒體比普通果蠅的線粒體更長。而且這種線粒體拉長現(xiàn)象，對線粒體的功能是不利的。

“通常線粒體會一分為二，也會合二為一，這是保證線粒體健康和穩(wěn)定的關(guān)鍵過程，”DuBoff說?！熬€粒體的這種動態(tài)在幾乎在所有細胞中持續(xù)發(fā)生。干擾這一過程會造成細胞死亡和大腦神經(jīng)細胞損失，從而導致失憶、理解和協(xié)調(diào)困難等大腦功能喪失?！比毕菪?/SPAN>tau蛋白的出現(xiàn)會干擾線粒體功能并導致神經(jīng)退行性疾病。

為了進一步觀察缺陷型tau蛋白對線粒體動態(tài)的影響，研究人員在表達人tau蛋白的果蠅中對兩類基因進行了修飾，一類基因控制線粒體分裂而另一類基因引導線粒體融合。當使線粒體伸長（或融合）的基因表達增加時，果蠅的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生惡化，果蠅更加虛弱。相反，當使線粒體分裂的基因表達增加時，情況發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，果蠅的病情得到改善。

該研究顯示除了tau蛋白以外，還有兩種關(guān)鍵蛋白會影響神經(jīng)退行性疾病的進程。即幫助線粒體分裂的DRP1蛋白，和維持細胞結(jié)構(gòu)和活動的肌動蛋白actin。此前，Feany實驗室的研究顯示，缺陷型tau蛋白會阻礙肌動蛋白的活性。研究人員將這些信息結(jié)合在一起，得到了這三種蛋白之間的關(guān)系。DRP1和肌動蛋白是相互依賴的，DRP1與線粒體結(jié)合需要肌動蛋白的調(diào)控，來保證線粒體的正常動態(tài)。但缺陷型tau蛋白的出現(xiàn)阻礙了這一關(guān)系，使DRP1無法維持線粒體動態(tài)，最終導致神經(jīng)退行性疾病。

“我們了解這一過程的起始，我們也知道最終的結(jié)果是發(fā)生神經(jīng)退行性疾病，而這項研究為我們展現(xiàn)了過程中途的重要事件，”Feany說?！安贿^我們還需要進一步研究來填補整個過程的空白階段，了解DRP1及其功能?！?/SPAN>

 “許多研究都開始于正常生物學過程，隨后再去探尋故障發(fā)生的機制，”DuBoff說?！岸覀兦『孟喾矗覀兊难芯块_始于疾病模型，在其中發(fā)現(xiàn)了DRP1和線粒體功能故障的現(xiàn)象，然后再尋根溯源尋求這背后的基礎(chǔ)生物學調(diào)控?！?/SPAN>