在最新一期（8月31日）的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，美國Isis制藥公司發(fā)表了兩篇研究論文在動物模型中證實了單鏈短干擾RNA(ss-siRNA)分子可廣泛分布，激活RNA干擾(RNAi)信號，從而抑制靶基因的表達(dá)。

RNAi信號是活細(xì)胞抑制基因表達(dá)的一種機(jī)制。RNAi信號通常借助短雙鏈RNAs(dsRNA)的參與。RNAi機(jī)制通過除去dsRNA的“正義”鏈（sense strand）留下功能性的“反義”（antisense）單鏈RNA結(jié)合靶Mrna，從而引起降解。

在這兩項研究中，Isis制藥公司的科學(xué)家及合作者們證實ss-siRNA分子可以有效觸發(fā)RNAi信號，選擇性抑制靶基因的表達(dá)。

在題為“Single-stranded siRNAs activate RNAi in animals”的文章中，Isis制藥公司的科學(xué)家們評估了設(shè)計利用RNAi信號的ss-siRNAs的吸收、分布、代謝和活性。研究數(shù)據(jù)表明單鏈RNA樣的反義寡核苷酸廣泛以活性狀態(tài)分布在多個器官中，在無需復(fù)雜配方或雙鏈RNAi分子通常必需的運輸載體的情況下可有效參與和觸發(fā)RNAi信號。

Isis制藥公司董事會主席和首席執(zhí)行官Stanley T. Crooke 博士說：“雙鏈siRNA藥物需要復(fù)雜的配方才能獲得充分的傳遞達(dá)到全身性的活性。這一要求嚴(yán)重限制了通過RNAi信號發(fā)揮作用的安全有效藥物的開發(fā)。與之相反，單鏈RNA樣反義藥物可以皮下給藥，無需配方即可分布到組織處。此外，用單鏈藥物處理RNAi消除了對互補(bǔ)鏈即‘正義’鏈的需求，限制了不良作用的風(fēng)險，減少了制造的成本。在Isis公司，我們在寡核苷酸化學(xué)開發(fā)單鏈RNA樣反義藥物方面取得了重大的突破，可通過許多不同的反義機(jī)制，包括RnaseH、剪接以及現(xiàn)在的RNAi來發(fā)揮功能?！?/SPAN>

在另一篇題為“Single-stranded RNAs act through RNAi, allele-selectively target expanded CAG repeats, and potently inhibit huntingtin expression”的論文中，在Isis公司和來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校的協(xié)作者們設(shè)計了一些模擬microRNA活性的ss-siRNA分子，并選擇性抑制了一種與亨廷頓氏舞蹈病病因及進(jìn)展相關(guān)的特異性突變體、致病HTT蛋白的生成。這些研究數(shù)據(jù)顯示ss-siRNAs參與RNAi信號在亨廷頓氏舞蹈病動物模型中選擇性地沉默了huntingtin基因。

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)教授David Corey博士說：“總而言之，這些數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)證明單鏈寡核苷酸可被設(shè)計用于利用RNAi信號，在靶組織中沉默特異mRNAs的基因表達(dá)。在我們初期動物試驗中，甚至在高劑量下動物對化合物仍耐受良好。單鏈反義技術(shù)提供了一條利用RNAi信號的新策略。它將RNAi的潛力與單鏈核苷酸有利的藥物特性結(jié)合到了一起?！?/SPAN>

Crooke 博士說：“與德克薩斯大學(xué)及加州大學(xué)圣地亞哥分校的同事們一起，我們證實了利用ss-siRNAs可選擇性靶向和特異性沉默導(dǎo)致致病形式huntingtin蛋白的基因，利用RNAi信號生成了microRNA樣的效應(yīng)。我們相信這項工作為開發(fā)強(qiáng)有力的藥物開發(fā)平臺，借助單鏈RNA樣反義藥物來利用RNAi信號的能力進(jìn)行基因沉默奠定了良好的基礎(chǔ)?！?/SPAN>