在加州再生醫(yī)學(xué)研究所(CIRM)的資金資助下，加州大學(xué)圣地亞哥分校干細(xì)胞研究項目的研究人員在一項新研究中對一個重要的RNA結(jié)合蛋白LIN28展開了研究。過去的研究證實LIN28與多能性和重編程以及癌癥和其他疾病有關(guān)聯(lián)。根據(jù)研究人員所說，這項在線發(fā)表在9月6日《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上的研究將改變科學(xué)家們對這一蛋白及其對于人類疾病影響的見解。

通過研究穩(wěn)定表達(dá)LIN28的胚胎干細(xì)胞和體細(xì)胞，研究人員確定了LIN28在25%的人類轉(zhuǎn)錄物中的分散結(jié)合位點。此外，剪接敏感芯片證實LIN28表達(dá)導(dǎo)致了廣泛的下游選擇性剪接改變——基因產(chǎn)物的變化可能會導(dǎo)致癌癥或其他疾病。

“令人驚訝地是，我們發(fā)現(xiàn)LIN28不僅結(jié)合到非編碼的microRNAs上，還可以直接結(jié)合到成千上萬的信使RNAs上，”文章的第一作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生計劃博士后學(xué)生Melissa Wilbert說。

信使RNA（mRNA）是為蛋白質(zhì)合成編碼化學(xué)“藍(lán)圖”的RNA分子。短片段RNA——MicroRNAs (miRNAs)是細(xì)胞生長、分化和死亡的關(guān)鍵調(diào)控子。盡管不編碼生成蛋白質(zhì)，miRNAs通過抑制或“關(guān)閉”基因?qū)τ谡{(diào)控蛋白質(zhì)的生成極為重要。

課題負(fù)責(zé)人、加州大學(xué)圣地亞哥分校干細(xì)胞研究項目和基因組醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系Gene Yeo博士說：“LIN28蛋白與生長和發(fā)育相關(guān)，對人類發(fā)育極早期非常重要。它通常在成人組織中被關(guān)閉，但是在例如某些癌癥或糖尿病等代謝疾病中能夠被重新激活。”

利用全基因組生物化學(xué)方法聚集橫跨轉(zhuǎn)錄組的所有RNA分子組，研究人員發(fā)現(xiàn)LIN28識別和結(jié)合了一種發(fā)現(xiàn)于let-7 miRNA家族上的已知發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，但是令人驚訝地是相同的結(jié)構(gòu)也被發(fā)現(xiàn)存在于mRNAs上，使得LIN28能夠直接調(diào)控成千上萬的靶標(biāo)。

“這些靶標(biāo)其中的一個實際上編碼了LIN28蛋白自身。換句話說，LIN28幫助生成了更多的自己，”Yeo說。這一稱作自身調(diào)節(jié)的過程幫助維持了所謂的“穩(wěn)態(tài)”系統(tǒng)，在這一系統(tǒng)中蛋白通過結(jié)合到編碼自身的基因mRNA的調(diào)控元件上對自我生成進(jìn)行了正調(diào)控。

“由于這些mRNA靶標(biāo)包括那些已知參與基因剪接的，我們還將LIN28牽涉到了選擇性剪接的調(diào)控中。而剪接的異常改變通常與癌癥和其他疾病相關(guān)，”Wilbert說。

在這一剪接的過程中，通常將不編碼蛋白質(zhì)的片段即內(nèi)含子從基因轉(zhuǎn)錄物上除去，余下的稱作內(nèi)含子的序列重新連接到一起。剪接因子蛋白自身以及這些蛋白結(jié)合的位置表明了哪些RNA片段包含或排除于最終的基因轉(zhuǎn)錄物中，就如同以大致相同的方式刪除和插入電影情景，或拼接，可以改變影片中的情節(jié)一樣。

發(fā)現(xiàn)LIN28在人類基因中成千上萬的精確結(jié)合位點提供了新的注視點觀測這一蛋白在發(fā)育和疾病過程中的作用。例如，科學(xué)家觀測到靶向一種稱作let-7的特異miRNA可終止癌癥生長?！暗俏覀儸F(xiàn)在知道LIN28實際上可以繞過let-7，找到許多其他的結(jié)合位點，也許具有失控性細(xì)胞過度生長相同的副效應(yīng)。這表明LIN28自身應(yīng)該是級比你高的治療靶點，而不是let-7或其他miRNAs?！?/SPAN>