在研究帕金森氏病的過程中，一個國際研究小組獲得了一個可以提高工業(yè)蛋白質(zhì)合成用于治療用途的新發(fā)現(xiàn)。他們設法了解了非蛋白質(zhì)編碼RNA的一個新功能：借助這類稱作“反義”的非編碼RNA的活性可以提高編碼基因的蛋白質(zhì)合成活性。相關(guān)成果發(fā)表在10月14日的《自然》（Nature）雜志上。

為了合成蛋白質(zhì)，DNA需要RNA分子充當遺傳信息的“短轉(zhuǎn)錄本”。所有這些RNA分子集合就稱作“轉(zhuǎn)錄組”。在人類轉(zhuǎn)錄組中，有大約2.5萬個編碼RNA序列（例如參與合成過程的序列），還存在更大數(shù)量的非編碼RNA序列。這些RNAs中有一些被稱作“反義”是因為它們與稱作“正義”的編碼RNA序列互補（一條正義和一條反義RNA配對可被看作一根拉鏈）。

日本橫濱RIKEN Omics科學中心曾發(fā)現(xiàn)許多蛋白質(zhì)編碼基因具有相應的反義RNAs。發(fā)表在Nature雜志上的這項由意大利國際高等研究院. (SISSA)研究小組負責的新研究現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一種特異類型的反義RNAs與蛋白質(zhì)編碼RNAs之間相互重疊，促進了翻譯。這與當前觀點認為反義RNAs普遍與蛋白質(zhì)翻譯負調(diào)控相關(guān)截然相反。

大多數(shù)的哺乳動物基因組轉(zhuǎn)錄生成非編碼RNA。RIKEN FANTOM計劃早些時候證明了基因組最大的產(chǎn)出是由非編碼RNAs組成。細胞內(nèi)超過70%的mRNAs與非編碼反義RNAs相關(guān)，反義RNAs通常被認為負向抑制了轉(zhuǎn)錄或翻譯。

在一個基于RIKEN FANTOM正義-反義cDNA克隆的特殊合作研究中，包括SISSA和RIKEN Omics科學中心組成一個團體發(fā)現(xiàn)了一類非編碼反義RNAs所做的與當前已知的相反：增強了與它們配對的mRNAs的翻譯。研究人員通過研究Uchl1 mRNA的反義發(fā)現(xiàn)了這一功能。Uchl1是一種小鼠基因，與腦功能和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián)。研究小組利用RIKEN的生物信息學及數(shù)據(jù)挖掘，也發(fā)現(xiàn)Uchl1 RNA的反義并非是單一的情況，而是代表了一大類哺乳動物反義RNAs，它們的功能是促進翻譯。這是第一次報道一種反義RNA提高了蛋白質(zhì)生成，且在小鼠和人類細胞中均起作用，并被預計在其他生物體中也具有相似的功能。

這種促進翻譯的機制是基于增進了mRNAs與核糖體的結(jié)合，這是由Uchl1 RNA反義中的一個重復序列即一個SINEB2元件所介導，SINEB2元件放置在這一非編碼RNA的一個倒置方向上。這種特異性是由于與蛋白質(zhì)編碼mRNA初始部分雜交的短反義RNA序列所賦予。

為什么是一個重要的發(fā)現(xiàn)？

過去對于“長鏈、非編碼”RNAs所知甚少，這一新研究闡明了其中的一些分子。SISSA 教授Stefano Gustincich 說：“我們將焦點放在Uchl1基因上，它的突變與一些遺傳形式的帕金森氏病相關(guān)。我們看到匹配這一基因的非編碼反義RNA是由兩個部分組成，與編碼蛋白質(zhì)的正義RNA相匹配的真正的反義片段和SineB2序列。反義片段起‘鎖’的功能，這一基因的特異編碼RNA鑰匙可以插入，另一個片段則對蛋白質(zhì)合成起促進作用。

如果你用其他基因的相似物改變反義片段，SineB2序列會維持它對新基因的促進功能。“這是重要的，因為它意味著可利用sineB2的功能來促進工業(yè)合成過程中的蛋白質(zhì)生成供臨床使用，“Gustincich解釋說。

RIKEN OSC 團隊負責人Piero Carninci 說：“我們非常高興看到長鏈非編碼RNAs不止一個功能。自從最初發(fā)現(xiàn)大部分基因組生成如此多的非編碼RNAs，關(guān)于這些RNAs功能的功能一直存在普遍的懷疑。這是一個里程碑式的研究，發(fā)現(xiàn)了一類新的非編碼RNAs，它們具有重要的調(diào)控功能，可以促進蛋白質(zhì)翻譯。此外，這一功能由重復元件所介導，到目前為止重復元件普遍被認為是基因組的‘垃圾’部分，表明大部分基因組是‘垃圾’的這一觀點應該被重新審視。畢竟，在基因組的任何部分都有可能嵌入功能，只是我們尚不清楚而已?！?/SPAN>

RIKEN和RIKEN創(chuàng)業(yè)公司TransSINE Technologies現(xiàn)致力于開發(fā)這類反義RNA特殊結(jié)構(gòu)的商業(yè)應用。

可以對這些稱作SINEUPs的RNAs進行工程操作以促進其他蛋白質(zhì)翻譯，通過改變重疊反義區(qū)域靶向所有工業(yè)或治療興趣的蛋白質(zhì)。初期的靶蛋白將包括如抗體或其他可溶性因子等治療蛋白，以及其他的基礎(chǔ)研究通過表達蛋白了解基因功能。RIKEN相信這一工作將得到廣泛地應用。