Nicholas Navin所需要的就只是一個(gè)細(xì)胞——問(wèn)題是如何得到它。這是在2010年，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員正在探究驅(qū)動(dòng)乳腺癌的遺傳改變。此前的大部分癌癥基因組研究都是碾碎少量的腫瘤組織，一并將這些DNA進(jìn)行測(cè)序，生成的是一張癌癥基因組的一致圖像。但Navin想要解析來(lái)自單個(gè)細(xì)胞的序列，看看隨著癌癥生長(zhǎng)它們是如何突變和產(chǎn)生差異的。

他幾乎立即就遭遇了麻煩?！凹?xì)胞喜歡黏在一起，”他說(shuō)。他嘗試使用了最先進(jìn)的顯微切割技術(shù)，利用自動(dòng)裝置來(lái)分離細(xì)胞，或?qū)⑺鼈兾矫?xì)玻璃管的尖頭中。但是他無(wú)法確定沒(méi)有第二個(gè)細(xì)胞一起來(lái)湊熱鬧。最終，他決定采用化學(xué)物質(zhì)來(lái)溶解細(xì)胞的外膜，將細(xì)胞核釋放出來(lái)。隨后他利用自動(dòng)細(xì)胞分選儀分離出細(xì)胞核，抽提它的DNA。重復(fù)這一過(guò)程他研究了大約100個(gè)細(xì)胞，獲得的序列揭示腫瘤從少數(shù)的無(wú)賴細(xì)胞（rogue cell）演變?yōu)榱诉z傳上不同的細(xì)胞組成的復(fù)雜混合物。

測(cè)序100個(gè)人類(lèi)癌癥基因組，這在十年前是無(wú)法想象的事情，就是在如今它也仍然是一項(xiàng)非凡的成果。隨著技術(shù)的飛速發(fā)展，成本大大降低，使得基因組測(cè)序成為常規(guī)技術(shù)。然而，大多數(shù)的人類(lèi)基因組、癌癥或其他仍然是通過(guò)從多個(gè)細(xì)胞中抽提DNA來(lái)進(jìn)行測(cè)序，它所忽略的細(xì)胞間的差異對(duì)于控制基因表達(dá)、細(xì)胞行為和藥物反應(yīng)卻有可能是至關(guān)重要的。

“人們正變得對(duì)細(xì)胞間的變異非常地感興趣，”現(xiàn)任職德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Navin說(shuō)。上個(gè)月，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所（NIH）宣布它將向單細(xì)胞研究，包括基因組測(cè)序提供5年達(dá)9千萬(wàn)美元的資金。

然而挑戰(zhàn)比比皆是。將單細(xì)胞中微量的DNA擴(kuò)增至足夠用于測(cè)序且不引入太多的錯(cuò)誤仍然是非常困難的。拼合數(shù)據(jù)和處理假象所需的生物信息學(xué)可能極其的復(fù)雜。并且，如Navin所發(fā)現(xiàn)的，即便分離細(xì)胞也是非常艱難的。出于這一原因，一些研究小組都是以容易分離的細(xì)胞例如精子，或是其他有可能具有顯著基因組差異的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞作為開(kāi)始。

但隨著技術(shù)的改進(jìn)，科學(xué)家們希望能夠解析細(xì)胞間更加細(xì)微的差異，例如發(fā)生在許多神經(jīng)元中，有可能起組織信息流作用的微小基因組重排。這樣的研究最令人吃驚的一方面并不在于細(xì)胞間的差異，而是組織和器官如何能夠忽略它們?cè)O(shè)法協(xié)同發(fā)揮作用。為了解決這些問(wèn)題，從可能最小的單位開(kāi)始是有道理的。

腫瘤的多樣性

在他第一次努力研究乳腺癌腫瘤之時(shí)，Navin只能測(cè)序大約10%的DNA，還不足以看到單個(gè)的點(diǎn)突變，但卻足夠研究通常復(fù)制或缺失的，稱(chēng)為拷貝數(shù)變異的較大的片段。

研究結(jié)果表明腫瘤由三種主要的細(xì)胞群組成，在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程的不同時(shí)期它們從根源腫瘤細(xì)胞群中飛速出現(xiàn)?！斑@表明了進(jìn)化的模式不是有大量漸進(jìn)的中間物。我們看到數(shù)以百計(jì)的染色體重排有可能是在進(jìn)化期間非常短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的，”他說(shuō)。

自從搬到德克薩斯，Navin建立了一個(gè)研究小組，完全將研究焦點(diǎn)側(cè)重到單細(xì)胞基因組學(xué)上。他一直在改善他的方法，現(xiàn)在可以拼湊起達(dá)90%的細(xì)胞基因組，這使得他能夠更詳細(xì)地研究單個(gè)癌細(xì)胞中的突變。

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