干細(xì)胞可以分化成不同類型的體細(xì)胞，是生物體中的“永生之種”。但是，其一旦變成腫瘤干細(xì)胞，則由“天使”變成了“魔鬼”，使癌癥久治不愈。

 

最近，科學(xué)家找到了干細(xì)胞癌變的重要機制，為癌癥治療提供了新的思路和技術(shù)基礎(chǔ)。

 

一提到癌癥，映入很多人腦海中的第一個詞便是“不治之癥”。癌細(xì)胞讓人膽寒的頑固性來自哪里？更多來源于其內(nèi)部的腫瘤干細(xì)胞。

 

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒和細(xì)胞生物學(xué)教授王英杰和該校生命科學(xué)學(xué)院教授沈炳輝帶領(lǐng)的聯(lián)合課題組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)“失控”發(fā)生越位碰撞后，會將一個正常的干細(xì)胞變成腫瘤干細(xì)胞。

 

該研究成果日前在國際頂尖雜志《細(xì)胞》子刊《分子細(xì)胞》上在線公布。

 

癌變的“永生之種”

 

在醫(yī)學(xué)界，干細(xì)胞被稱為“萬用細(xì)胞”。據(jù)王英杰介紹，干細(xì)胞有一項“特權(quán)”，就是它可以根據(jù)需要分化成不同類型的體細(xì)胞，源源不斷地供應(yīng)各種組織細(xì)胞的更替與修復(fù)。“干細(xì)胞就像上帝在生物體內(nèi)撒下的神奇‘永生之種’，可以通過不對稱分裂，在形成一個子代分化細(xì)胞的同時，克隆出一個和母體干細(xì)胞幾乎相同的子代干細(xì)胞?！?/SPAN>

 

然而，當(dāng)“永生之種”發(fā)生癌變的時候，問題就變得格外嚴(yán)重了。因為壞種可以一直延續(xù)，不斷擴張，并且很難清除。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤組織中都存在極少數(shù)類似于干細(xì)胞的細(xì)胞小群體，它們有著與干細(xì)胞相似的特性，能自我更新、分化；同時，它們還有一項特殊的本領(lǐng)，就是“逃逸”。

 

“這種癌變的干細(xì)胞便是腫瘤干細(xì)胞。正常的干細(xì)胞在遇到損傷刺激或不良條件時，會很快分化或‘自殺’，而腫瘤細(xì)胞中的干細(xì)胞則不然，它們不但不會‘自殺’，反而會先躲起來，再變本加厲地進(jìn)行繁殖?！睋?jù)王英杰介紹，這種現(xiàn)象在一些接受放療和化療的腫瘤患者身上表現(xiàn)得十分明顯。

 

一個朦朧的想法

 

“盡管腫瘤干細(xì)胞有可能從已癌變的體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)而來，但也有證據(jù)提示它們可能主要來自于正常干細(xì)胞的癌變。”王英杰說，他們要研究的就是找出引起干細(xì)胞癌變的“元兇”。而說起此項研究的由來，還要從3年前說起。

 

2009年，在美國學(xué)習(xí)、工作多年的王英杰回到母校，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院開始研究。此次回國，他帶來了一個關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的朦朧想法，這就是轉(zhuǎn)錄因子Oct4和蛋白激酶Akt之間可能有直接的聯(lián)系。

 

“Oct4是干細(xì)胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，它調(diào)控著維持干細(xì)胞正常工作的幾百個重要蛋白質(zhì)的合成；而Akt作為一個蛋白激酶，其作用是通過將靶蛋白磷酸化，以激活或抑制靶蛋白的活性?！蓖跤⒔苷f，之所以覺得這兩者間會有關(guān)系，是源于美國賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授周紅林所作的一項分析：Oct4蛋白上有一個潛在的Akt磷酸化位點。

 

于是，回國后王英杰所做的第一個實驗就是在體外生化實驗中證實Oct4的確可以被Akt磷酸化。

 

在研究中，王英杰和他的研究團(tuán)隊選用胚胎干細(xì)胞和胚胎癌細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)檢測。對于使用這兩種細(xì)胞的原因，研究團(tuán)隊成員林源吉解釋說，這是因為在所有干細(xì)胞中，胚胎干細(xì)胞的分化程度最低，可以“制造”出任何組織和器官；但是胚胎干細(xì)胞的飼養(yǎng)卻非常困難，胚胎癌細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞的性質(zhì)十分相似，但前者更容易飼養(yǎng)，將兩種細(xì)胞同時進(jìn)行檢測，可以降低一定的飼養(yǎng)成本和難度?！爱?dāng)然，這兩者雖然相似，但也多少有點區(qū)別，我們也將通過對比，對此有更明確的界定。”

 

最終，他們的實驗表明，在胚胎癌細(xì)胞中被Akt磷酸化的Oct4水平顯著高于胚胎干細(xì)胞。

 

可能的治療突破

 

一年后，沈炳輝團(tuán)隊也加入了該項目，經(jīng)過近3年的努力探索，研究團(tuán)隊終于解開了Oct4和Akt在胚胎癌細(xì)胞中的互作之謎。

 

“這兩種蛋白質(zhì)在正常干細(xì)胞中只有微弱或瞬間的碰撞，”王英杰說，但是在胚胎癌細(xì)胞中兩者的相互作用就明顯增強，Akt就會將磷酸根基團(tuán)加到Oct4蛋白上，并作為Oct4的“助手”，使Oct4更容易定位在細(xì)胞核內(nèi)，還會促進(jìn)其與另一干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，使胚胎癌細(xì)胞更具自我更新能力。

 

“更有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)Oct4還可以通過與部分Akt基因的啟動子相結(jié)合，形成了一個相互促進(jìn)的調(diào)控機制，即‘Oct4 Akt正反饋回路系統(tǒng)’。” 王英杰認(rèn)為這也許是腫瘤干細(xì)胞比正常干細(xì)胞具有更強的自我更新能力和抗凋亡能力的一個重要原因。

 

“我們找到了干細(xì)胞癌變的一種重要機制，接下來，我們要研究這種機制在腫瘤干細(xì)胞中是否存在普遍性?！鄙虮x表示，如果該機制普遍存在，那么他們的研究將為癌癥的治療提供一種新的思路和技術(shù)基礎(chǔ)。