神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的成人惡性腦腫瘤，臨床療效通常不佳。患有最具侵襲性形式神經(jīng)膠質(zhì)瘤（多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，GBM）的患者5年生存率極低。確定GBM的遺傳損傷和起源細(xì)胞或許有助于了解疾病的發(fā)病機(jī)制。

在最新一期（11月23日）的《科學(xué)》（Science）雜志上，來(lái)自Salk生物學(xué)研究所的科學(xué)家們證實(shí)小鼠大腦中的分化神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在獲得遺傳損傷時(shí)可以逆轉(zhuǎn)至不成熟（less mature）狀態(tài)。因此，在動(dòng)物模型中研究人員證實(shí)GBM是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種不同的細(xì)胞類型，而非神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而形成，揭示了這一人類疾病的重要方面。

轉(zhuǎn)化性遺傳損傷發(fā)生的細(xì)胞背景（染色質(zhì)的化學(xué)修飾或是表觀遺傳學(xué)狀態(tài)）可能推動(dòng)了癌癥的復(fù)雜性。過(guò)去人們認(rèn)為腫瘤中具有自我更新能力的腫瘤啟動(dòng)癌癥干細(xì)胞導(dǎo)致了構(gòu)成腫瘤的異質(zhì)性癌細(xì)胞群。在這篇論文中，研究人員通過(guò)小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型證實(shí)，在神經(jīng)干細(xì)胞和更成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中導(dǎo)入遺傳損傷都可能導(dǎo)致腫瘤形成。神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞和分化的星形細(xì)胞都有潛能促成GBM，而腫瘤的形成差異取決于其細(xì)胞起源?；诨虮磉_(dá)某些特異的人類GBM亞型與正常腦細(xì)胞類型顯示出有一些相關(guān)性，表明細(xì)胞起源可能影響最終的GBM亞型。

Friedmann-Morvinski等人利用一種高度靶向性的方法在小鼠中檢測(cè)了這種可能。他們將慢病毒載體立體定向注射到細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)癌基因轉(zhuǎn)導(dǎo)或腫瘤抑制基因敲除來(lái)誘導(dǎo)體內(nèi)特異中樞神經(jīng)細(xì)胞遺傳損傷。作者們證實(shí)中樞神經(jīng)細(xì)胞中多種正常細(xì)胞類型可以轉(zhuǎn)化為腫瘤，與過(guò)去發(fā)現(xiàn)多種造血細(xì)胞類型能夠在白血病形成中轉(zhuǎn)化相一致。然而在白血病中哪種造血細(xì)胞類型發(fā)生轉(zhuǎn)化是由啟動(dòng)的癌基因所決定，表明細(xì)胞起源的表觀遺傳狀態(tài)與啟動(dòng)癌基因之間存在相互影響。

新研究中，Friedmann-Morvinski等證實(shí)當(dāng)缺失腫瘤抑制蛋白p53和neurofibromatosis–1 (NF1)時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞都再激活了通常存在于神經(jīng)系統(tǒng)未成熟細(xì)胞中的標(biāo)記物的表達(dá)。這些表達(dá)未成熟標(biāo)記物的細(xì)胞隨后導(dǎo)致了腫瘤。因此，癌細(xì)胞可能并不遵循細(xì)胞譜系發(fā)育過(guò)程中正常細(xì)胞的嚴(yán)格關(guān)系和方向性。

Friedmann-Morvinski等的研究發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有排除充分形成的癌癥中細(xì)胞間的分級(jí)關(guān)系，即一些細(xì)胞相比另一些更具有致瘤性。然而，如果更多的分化細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化并逆轉(zhuǎn)至更加不成熟的狀態(tài)，那么將不能夠始終如一地用正常分化的標(biāo)記物來(lái)鑒別最具有致瘤性的細(xì)胞群。實(shí)際上，白血病的小鼠模型已經(jīng)證實(shí)了這種可能性。因此相比于正常分化相關(guān)的標(biāo)記物，與調(diào)控廣泛。

癌細(xì)胞增殖和自我分化的細(xì)胞信號(hào)通路關(guān)聯(lián)的標(biāo)記物應(yīng)更加與腫瘤啟動(dòng)潛力相關(guān)。

一種惡性腫瘤的遺傳構(gòu)成與臨床結(jié)局存在關(guān)聯(lián)，因此可用于估計(jì)預(yù)后和設(shè)計(jì)治療。除了遺傳損傷的影響，或許受到細(xì)胞起源影響的癌癥中細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)也有可能促成了癌癥的臨床特性，包括耐藥性。對(duì)多種不同類型癌癥進(jìn)行基因表達(dá)分析并不只是由遺傳異常決定，因此還可能受到表觀遺傳機(jī)制的影響。新研究解釋了小鼠GBM特異表型的形成是以細(xì)胞起源為基礎(chǔ)。未來(lái)將或由更多研究在多種癌癥中開(kāi)展進(jìn)一步地確定細(xì)胞起源對(duì)于表觀遺傳異質(zhì)性的影響。