Johns Hopkins大學(xué)的研究人員利用iPSC技術(shù)進(jìn)行藥物篩選取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，這項(xiàng)成果為一些遺傳疾病提供了成本更低更快捷的藥物研發(fā)途徑，還將有助于發(fā)展個(gè)性化醫(yī)療，用來自患者自身的細(xì)胞在體外測試治療手段的安全性和有效性。文章于十一月二十五日發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上。

Riley-Day綜合癥是一種罕見的遺傳病，又稱家族性植物神經(jīng)功能障礙癥familial dysautonomia（FD）。這種疾病只影響了一類神經(jīng)細(xì)胞，目前很難通過組織學(xué)活檢從患者體內(nèi)取得這種細(xì)胞用于體外研究。Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授Gabsang Lee博士及其同事提取了Riley-Day綜合癥患者的皮膚細(xì)胞，并將其誘導(dǎo)成為多能干細(xì)胞iPSC，隨后他們誘導(dǎo)這些iPSC細(xì)胞生成受到疾病影響的神經(jīng)細(xì)胞，成功用這些細(xì)胞快速簡便地進(jìn)行了藥物篩選。

Riley-Day綜合癥癥狀包括痛覺遲鈍、間斷性嘔吐、協(xié)調(diào)性差和痙攣，只有半數(shù)患者能活到30歲。iPSC細(xì)胞能夠分化為任意類型的細(xì)胞，研究人員將提取的皮膚細(xì)胞重編程成為iPSC細(xì)胞，隨后再誘導(dǎo)這些iPSC細(xì)胞成為神經(jīng)嵴前體細(xì)胞?！澳軌蛑苯釉隗w外研究受疾病影響的神經(jīng)細(xì)胞，使我們得以首次確切地觀察疾病對細(xì)胞的影響，” Lee說。

在這項(xiàng)研究中，研究人員用這些體外形成的Riley-Day神經(jīng)細(xì)胞篩選了約7,000種藥物的效力。在自動(dòng)化分析儀器的幫助下，研究人員很快從中選出了八個(gè)化合物進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。研究顯示這些化合物能提高IKBKAP的表達(dá)，而IKBKAP是Riley-Day綜合癥中的致病基因。其中，SKF-86466能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PKA依賴的CREB磷酸化和cAMP水平來誘導(dǎo)IKBKAP轉(zhuǎn)錄，是在細(xì)胞水平上中止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的潛在分子。

Lee介紹道，這類疾病開展臨床試驗(yàn)難度較大，因?yàn)槿?/SPAN>Riley-Day綜合癥患者并不多。不過已經(jīng)有一種與SKF-86466很類似的化合物通過了FDA認(rèn)證，用于治療其他疾病。研究人員指出，可以對通過認(rèn)證的化合物進(jìn)行試驗(yàn)，看能否用于治療Riley-Day綜合癥。這項(xiàng)研究也帶來了更深遠(yuǎn)的啟示，“還有許多罕見遺傳疾病很難應(yīng)用現(xiàn)有的藥物研發(fā)模式，” Lee解釋到?！拔覀?yōu)檫@類疾病的藥物研發(fā)提供了一條新途徑?！?/SPAN>

此外研究人員還指出，這項(xiàng)研究可以用于發(fā)展個(gè)性化醫(yī)療。舉例來講，可以用1型糖尿病患者自身細(xì)胞生成iPSC細(xì)胞，然后讓其在體外分化為胰腺細(xì)胞。在體外測試各種藥物對患者自身細(xì)胞的有效性和安全性，醫(yī)生可以在此基礎(chǔ)上確定最佳治療方案，使患者能夠更快康復(fù)。