分子伴侶的研究逐漸熱門起來，科學(xué)家們希望分子伴侶能夠成為癌癥治療的新靶點(diǎn)，例如可以阻止癌細(xì)胞利用分子伴侶無休止地增殖。麻省大學(xué)Amherst分校Lila Gierasch領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)巧妙揭示了熱休克蛋白Hsp70作用機(jī)制中的關(guān)鍵一步，成功捕捉到了Hsp70發(fā)揮功能時(shí)的動態(tài)。這項(xiàng)由NIH資助的研究實(shí)現(xiàn)了該領(lǐng)域的重大突破，文章即將發(fā)表在本期的Cell雜志上。

蛋白只有在折疊成為正確構(gòu)象后才能夠發(fā)揮功能，但在細(xì)胞內(nèi)的條件下蛋白折疊并不容易，因此需要分子伴侶的輔助。核糖體合成的蛋白一開始結(jié)構(gòu)很松散就像面條一樣，而Hsp70這類分子伴侶負(fù)責(zé)輔助蛋白的折疊。

分子伴侶作用機(jī)制非常重要，因?yàn)樗锌焖俜至训募?xì)胞都要使用大量的Hsp70。Gierasch指出，“癌癥會使機(jī)體高速合成Hsp70，人們認(rèn)為癌細(xì)胞對Hsp70非常依賴，因?yàn)榘┘?xì)胞的快速增殖需要很多這種分子伴侶。如果我們能夠想辦法將Hsp70從癌細(xì)胞剔除，也許就能抑制腫瘤的失控生長。要尋找抑制Hsp70的途徑，就必須先了解它的作用機(jī)理，從中找出它的弱點(diǎn)?！?/SPAN>

從細(xì)菌到人類，每個(gè)細(xì)胞中分子伴侶蛋白就像是貼身保鏢，防止新生蛋白錯(cuò)誤折疊，也在發(fā)燒等情況下保護(hù)蛋白結(jié)構(gòu)的完整。熱休克蛋白Hsp家族中就有許多分子伴侶履行著上述職責(zé)。

Gierasch解釋到，新生蛋白面臨著艱難的環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)是很擁擠的，蛋白的粘性氨基酸鏈很容易糾結(jié)在一起，導(dǎo)致蛋白累積。神經(jīng)退行性疾病等許多疾病的病理過程都涉及蛋白異常累積，而分子伴侶的結(jié)合能夠避免這類麻煩。正因如此，分子伴侶的治療潛力吸引了人們的廣泛興趣。

分子伴侶如果結(jié)合得太緊密，蛋白就不能正常行使功能。而在松散狀態(tài)下，分子伴侶所結(jié)合的客戶蛋白可以自由折疊或者再結(jié)合其他分子伴侶。研究顯示，分子伴侶實(shí)際上是在松緊兩種結(jié)合狀態(tài)間快速循環(huán)，這種循環(huán)取決于ATP或ADP是否結(jié)合。研究人員指出，Hsp70形成了一個(gè)“預(yù)備模式”，在保護(hù)蛋白的同時(shí)保持著蛋白的活力，使其可以即時(shí)執(zhí)行功能。

研究人員知道Hsp70在緊密結(jié)合和松散結(jié)合時(shí)的結(jié)構(gòu)，但對二者之間的情況并不了解，而這又是了解分子伴侶作用機(jī)制所不可或缺的。就像是運(yùn)動員跳高，記者只拍到了起跳和著地，但沒拍到他跳到頂點(diǎn)時(shí)的狀態(tài)?！敖K點(diǎn)結(jié)構(gòu)并不能反映分子伴侶的作用機(jī)制，我們想看到的是分子伴侶起作用時(shí)的形態(tài)變化，” Gierasch說。

研究人員采用先進(jìn)的核磁共振技術(shù)NMR，通過分析不同條件下蛋白各氨基酸的變化來獲得Hsp70結(jié)構(gòu)的“指紋”圖，由此他們得到了大腸桿菌E. coli中DnaK（一種Hsp70）的核磁共振圖譜。隨后，研究人員巧妙利用突變使Hsp70在松緊結(jié)合循環(huán)中暫停，獲得了Hsp70起作用時(shí)短暫中間態(tài)的分子指紋，展示了Hsp70的關(guān)鍵變構(gòu)。

這項(xiàng)研究是一個(gè)重大進(jìn)步，為日后控制Hsp70形態(tài)和結(jié)合能力奠定了基礎(chǔ)。了解Hsp70工作時(shí)的結(jié)構(gòu)對于開發(fā)相關(guān)藥物，控制癌細(xì)胞內(nèi)的可用Hsp70非常重要。