來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖和代謝研究所的醫(yī)學(xué)教授Morris J. Birnbaum領(lǐng)導(dǎo)一個研究小組，在新研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病藥物二甲雙胍（metformin）是以一種不同于從前認知的方式發(fā)揮藥物作用。他們在小鼠研究中證實二甲雙胍抑制了肝臟激素——胰高血糖素生成某種重要信號分子的能力，從而為我們指出了新的藥物靶點。研究結(jié)果在線發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。

50年來，雙胍類藥物是能夠有效治療糖尿病、減低過度葡萄糖生成的少數(shù)幾種療法之一，其中二甲雙胍是雙胍類藥物中最常用于治療2型糖尿病的處方藥。胰島素?zé)o法抑制肝葡萄糖排出，是2型糖尿病和其他胰島素抵抗疾病高血糖的一個主要因素。

Birnbaum說：“總的來說，二甲雙胍通過減少肝葡萄糖生成降低了血糖。但我們卻并不真正了解它是如何達到這一效應(yīng)的。”

盡管二甲雙胍能有效治療糖尿病，但它的作用機制至今卻仍不完全被人理解。大約10年前，研究人員提出二甲雙胍是通過激活AMPK酶減少了葡萄糖合成。然而在2010年時，當(dāng)前Nature研究的合作者們通過遺傳學(xué)實驗向上述觀點提出了挑戰(zhàn)。文章的共同作者、來自法國Inserm，CNRS和巴黎第五大學(xué)的Marc Foretz和Benoit Viollet發(fā)現(xiàn)，缺失AMPK的小鼠其肝臟仍然能夠?qū)Χ纂p胍做出反應(yīng)，表明血糖水平是在AMPK信號外受到控制。

重新調(diào)查葡萄糖正常調(diào)控的機制，研究小組了解到，當(dāng)沒有食物攝入且葡萄糖降低時，胰臟會分泌胰高血糖素向肝臟發(fā)送生成葡萄糖的信號。于是他們質(zhì)疑二甲雙胍是否是通過終止胰高血糖素級聯(lián)反應(yīng)來發(fā)揮作用的。

Nature新研究描述了二甲雙胍拮抗胰高血糖素作用，從而降低空腹血糖水平的一種新機制。研究小組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍導(dǎo)致了小鼠AMP聚集，AMP抑制了一種稱作腺苷酸環(huán)化酶的酶，因此降低了環(huán)AMP水平和蛋白激酶活性，最終阻止了肝細胞以胰高血糖素依賴性方式排出葡萄糖。

重新認識metformin的作用，Birnbaum和同事們推測，通過模擬二甲雙胍抑制腺苷酸環(huán)化酶的途徑，腺苷酸環(huán)化酶有可能成為一個新的藥物靶點。這一策略將繞過二甲雙胍對于細胞線粒體能量生成的影響，并有可能避免許多服用二甲雙胍的患者的不良副作用，甚至可能對那些耐受二甲雙胍的患者起作用。