美國和瑞士的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)：對(duì)抗癌藥物vemurafenib（商品名為Zelboraf）產(chǎn)生耐藥的黑色素瘤，同時(shí)對(duì)該藥上癮，這一發(fā)現(xiàn)或許對(duì)于晚期黑色素瘤患者具有重要的意義。

來自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)、美國諾華生物醫(yī)學(xué)研究所(NIBR)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的研究人員組成的一個(gè)研究小組，發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤細(xì)胞對(duì)vemurafenib產(chǎn)生抗藥性，同時(shí)又對(duì)該藥上癮的機(jī)制。研究結(jié)果表明，黑色素瘤細(xì)胞邪惡地利用了vemurafenib來刺激急進(jìn)性、致命性、耐藥腫瘤生長。

這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在本周的《自然》（Nature）雜志上，研究小組基于這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，證實(shí)調(diào)整藥物的劑量，采用一種斷斷續(xù)續(xù)的治療程序可以延長黑色素瘤小鼠的生命。

“值得注意的是，間歇性服用vemurafenib延長了耐藥性黑色素瘤小鼠的生命，”論文的主要研究員、加州大學(xué)舊金山分校Helen Dille家庭綜合癌癥中心癌癥生物學(xué)教授Martin McMahon博士說。

因此采用一種類似的方法有可能能夠擴(kuò)大藥物對(duì)于患者的效應(yīng)，這一想法還有待臨床試驗(yàn)測試證實(shí)。

黑色素瘤：一種致命性皮膚癌類型

黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌，僅在2012年，美國的新增確診病例據(jù)估計(jì)就有76,250人。根據(jù)美國國家癌癥研究所統(tǒng)計(jì)，去年有9,180人死于此病。

像其他所有的癌癥一樣，黑色素瘤是由于機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞累積突變，經(jīng)歷轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致異常生長和轉(zhuǎn)移所致。在黑色素瘤中一種最常見的突變發(fā)生于BRAF基因，超過一半的黑色素瘤患者均表達(dá)突變BRAF。

2011年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)將vemurafenib用于治療攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，此前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)服用該藥時(shí)，此類患者的生存顯著增高。然而，該藥的療效無法一直持續(xù)下去，雖然初期腫瘤可能會(huì)縮小，大部分服用vemurafenib的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，形成一種致命性的、耐藥性形式的黑色素瘤。

在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員在小鼠身上觀察到了相同的現(xiàn)象。將極少黑色素瘤移植到小鼠體內(nèi)，腫瘤最初會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)而縮小，但最終小鼠會(huì)喪失對(duì)藥物的反應(yīng)，腫瘤以一種耐藥形式再度出現(xiàn)。

針對(duì)耐藥機(jī)制

利用這樣的實(shí)驗(yàn)室模型，UCSF和NIBR研究小組確定了耐藥的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)黑色素瘤經(jīng)受vemurafenib治療時(shí)，它們通過生成更多的BRAF蛋白對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受——BRAF正是藥物自身的靶點(diǎn)。

間歇性給藥的想法就是直接來自于這一認(rèn)識(shí)。Das Thakur和同事們認(rèn)為，如果黑色素瘤在抵抗vemurafenib抗癌效應(yīng)的同時(shí)也對(duì)該藥上癮，那么當(dāng)去除vemurafenib時(shí)，耐藥性腫瘤或許就會(huì)縮小。他們觀察到的結(jié)果證實(shí)確是如此。

研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們對(duì)復(fù)發(fā)性、耐藥性腫瘤小鼠停止給藥時(shí)，腫瘤再度縮小。并且，在大約100天內(nèi)連續(xù)給予vemurafenib治療的小鼠均死于耐藥，而所有接受間歇性藥物治療的小鼠生存均超過了100天。

McMahon 說：“Vemurafenib根本性地改變了一種表達(dá)突變BRAF的特異黑色素瘤亞型的治療，但由于形成耐藥，它的長期療效被削弱。通過探尋了解耐藥機(jī)制，我們也發(fā)現(xiàn)了一種通過間歇性給藥增進(jìn)持久性藥物反應(yīng)的新方法?！?/SPAN>