來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所的研究人員在腫瘤血管生成機(jī)制研究中取得突破性進(jìn)展，揭示了DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因Gadd45通過抑制mTOR/STAT3信號(hào)通路，控制了腫瘤血管形成。相關(guān)論文發(fā)表在1月17日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是中國工程院院士詹啟敏（Qimin Zhan），其多年來主要從事腫瘤分子生物學(xué)研究，曾在國際上率先發(fā)現(xiàn)和系統(tǒng)揭示細(xì)胞周期監(jiān)測點(diǎn)關(guān)鍵蛋白的作用和機(jī)制，報(bào)道抑癌基因p53的最重要生物學(xué)功能，并發(fā)現(xiàn)第一個(gè)p53調(diào)控靶基因。在Cell、Science、Nat　Genet等權(quán)威期刊發(fā)表125篇，SCI他引超過9500次。

腫瘤血管生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。眾多腫瘤血管生成生長因子和抑制因子參與了對腫瘤血管生成的調(diào)控。因此，研究腫瘤血管生成相關(guān)分子在腫瘤血管生成中的作用機(jī)制，及其對腫瘤血管生成的調(diào)控，來達(dá)到控制腫瘤血管生長和轉(zhuǎn)移的目的，已成為現(xiàn)代腫瘤治療的一個(gè)重要策略。

近年來的研究證實(shí)，Gadd45a基因作為p53基因的下游基因之一，參與了細(xì)胞生長阻滯和DNA損傷調(diào)節(jié)，在細(xì)胞對外界損傷反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演舉足輕重的角色，在維持基因組穩(wěn)定和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Gadd45a可在抑制腫瘤血管發(fā)生中起重要作用。Gadd45a缺失可導(dǎo)致腫瘤微血管密度顯著增高，雞胚胎絨毛鳥囊膜（CAM）分析表明血管生成反應(yīng)增強(qiáng)。研究人員證實(shí)破壞內(nèi)源性的Gadd45a可以促進(jìn)內(nèi)皮成管及內(nèi)皮細(xì)胞遷移。進(jìn)一步，他們證實(shí)Gadd45a缺失顯著促進(jìn)了STAT3 Ser727位點(diǎn)磷酸化，轉(zhuǎn)而提高了STAT3轉(zhuǎn)錄活性。這一過程大幅度誘導(dǎo)了STAT3反應(yīng)基因VEGFa的表達(dá)和分泌，促進(jìn)了腫瘤血管發(fā)生。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)Gadd45a能夠與mTOR物理結(jié)合。眾所周知，mTOR可介導(dǎo)STAT3的Ser727位點(diǎn)磷酸化。因此，Gadd45a與mTOR之間的相互作用可抑制STAT3 Ser727位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致VEGFa表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步的分析揭示，Gadd45a過表達(dá)減弱了mTOR與STAT3的結(jié)合。破壞Gadd45a則可增強(qiáng)這一相互作用，這表明Gadd45a主要是通過解離mTOR 與STAT3，對STAT3磷酸化起抑制作用。

這些研究結(jié)果提供了首個(gè)證據(jù)，表明Gadd45a通過阻斷mTOR/STAT3信號(hào)通路抑制了腫瘤血管發(fā)生，從而為腫瘤抗血管治療提供了新的靶點(diǎn)。