1972年，已故遺傳學(xué)家大野乾(Susumu Ohno)發(fā)明了“垃圾DNA”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，用以表述所有不能編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，其中大多數(shù)片段都是一些重復(fù)序列，隨機(jī)散步在整個(gè)基因組上。以前大家都認(rèn)為垃圾DNA可能沒(méi)有什么功能，然而近年越來(lái)越多的研究表明它們并非百無(wú)一用。

在最新一期（1月25日）的《科學(xué)》（Science）上，兩篇新研究論文證實(shí)端粒逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)基因非編碼區(qū)域發(fā)生突變可能是大多數(shù)黑色素瘤的根源。TERT是一個(gè)癌癥相關(guān)基因，負(fù)責(zé)編碼端粒酶元件。眾所周知，端粒酶具有幫助保護(hù)染色體兩端，維持細(xì)胞壽命的功能。

在兩項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)：突變導(dǎo)致TERT啟動(dòng)子區(qū)域出現(xiàn)了一些特異性轉(zhuǎn)錄因子的新結(jié)合位點(diǎn)，TERT啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性增高，這可能轉(zhuǎn)而提高了TERT基因的表達(dá)，造成了癌細(xì)胞無(wú)限細(xì)胞分裂的特性。這些研究結(jié)果表明，除了蛋白質(zhì)編碼序列，基因組調(diào)控區(qū)域的突變有可能也是導(dǎo)致某些類型癌癥生長(zhǎng)的一個(gè)重要機(jī)制。

華盛頓大學(xué)基因組研究所聯(lián)合主任、癌癥遺傳學(xué)家Elaine Mardis （未參與該研究）說(shuō)：“發(fā)現(xiàn)調(diào)控區(qū)域突變明顯可以充當(dāng)癌癥發(fā)生的驅(qū)動(dòng)子，我感到非常興奮。這對(duì)于像我們這樣的實(shí)驗(yàn)室而言是一個(gè)大好消息，我們一直以來(lái)都強(qiáng)調(diào)全基因組測(cè)序比外顯子組或特定區(qū)域測(cè)序（targeted sequencing）更為重要?！?/SPAN>

直到最近，由于受到全基因組測(cè)序高成本，以及鑒別蛋白質(zhì)編碼基因效應(yīng)較為容易等因素的影響，測(cè)序工作幾乎還是完全聚集于癌癥基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域。因此，雖然科學(xué)家們?cè)诘鞍踪|(zhì)編碼區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量促使癌癥形成的頻發(fā)突變，非編碼區(qū)內(nèi)的卻所知甚少。

為了了解腫瘤基因組在這些有待探究的調(diào)控區(qū)域中是否也包含突變，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Franklin Huang、Eran Hodis及同事們更仔細(xì)地查看了去年5月發(fā)布的惡性黑色素瘤全基因組序列。不出所料，他們?cè)诜治龅?/SPAN>71%的腫瘤TERT啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)體細(xì)胞突變C228T和C250T。相比于已知的黑色素瘤BRAF和RNAS基因編碼區(qū)突變，這兩種新突變更為常見(jiàn)。

“這些突變發(fā)生頻率如此之高，幾近成為癌癥發(fā)生極重要的基因，這雖出乎我們的意料，但擺在我們面前的事實(shí)就是如此，”Hodis說(shuō)。

有趣的是，兩種突變都導(dǎo)致生成了包含一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子位點(diǎn)的相同DNA序列，由此將與TERT啟動(dòng)子連接的報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄水平提高了2-4倍。研究人員由此認(rèn)為，這些啟動(dòng)子突變可能是通過(guò)提高TERT表達(dá)驅(qū)動(dòng)了黑色素瘤形成。在正常細(xì)胞中TERT的表達(dá)受到嚴(yán)格調(diào)控。當(dāng)TERT過(guò)表達(dá)時(shí)，細(xì)胞生成端粒酶水平增高，促進(jìn)了染色體端粒再生成，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限分裂。因此，增進(jìn)TERT表達(dá)的突變預(yù)計(jì)有可能促進(jìn)了癌性生長(zhǎng)。

“這些突變生成了一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，盡管我們還未證實(shí)它確實(shí)結(jié)合了某種轉(zhuǎn)錄因子，這一發(fā)現(xiàn)表明其有可能是促進(jìn)TERT激活的一個(gè)機(jī)制，” Hordis說(shuō)。

在另一項(xiàng)研究中，德國(guó)癌癥研究中心的Susanne Horn和同事們將來(lái)自一個(gè)黑色素瘤傾向性家族的腫瘤進(jìn)行了全基因組序列比對(duì)，該家族并未攜帶已知與黑色素瘤相關(guān)的兩種突變。研究人員在癌癥個(gè)體中鑒別出了TERT啟動(dòng)子上的一個(gè)突變。再一次證實(shí)，序列改變?yōu)槟承┺D(zhuǎn)錄因子提供了一種新的結(jié)合模式，提高了轉(zhuǎn)錄活性。

Horn說(shuō)：“我們認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合上調(diào)了形成中的腫瘤的端粒酶基因。高水平的端粒酶有可能隨后導(dǎo)致細(xì)胞能夠更頻繁地分裂?！?/SPAN>

Horn和同事們對(duì)來(lái)自一般群體轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的168個(gè)細(xì)胞系的TERT啟動(dòng)子進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn)頻發(fā)性體細(xì)胞突變存在于其中74%的細(xì)胞系中。大部分突變生成了新的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。

綜上所述，這兩項(xiàng)研究表明“盡管我們將關(guān)注焦點(diǎn)放在了編碼蛋白質(zhì)的1%的基因組上，基因組的其余區(qū)域也存在一些潛在重要的發(fā)現(xiàn)，” Huang說(shuō)。Mardis補(bǔ)充說(shuō)，如果研究人員繼續(xù)專注于癌基因組的外顯子測(cè)序或特定區(qū)域測(cè)序，“我們將錯(cuò)失全基因組分析能夠獲得的一些線索……一些驅(qū)動(dòng)癌癥生成的物質(zhì)。”