p53基因是人類一種重要的抑癌基因。由于p53可以阻止DNA損傷的細(xì)胞增殖及最終成為癌變細(xì)胞，因而被稱為“基因組的衛(wèi)士”。在超過(guò)50%的所有人類癌癥類型中均發(fā)現(xiàn)有p53突變。

來(lái)自新加坡國(guó)立癌癥中心(NCCS)的科學(xué)家們?cè)趯?duì)突變形式p53基因進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的研究后，證實(shí)突變p53基因一直在阻礙癌癥患者的治療反應(yīng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在近期的《癌細(xì)胞》（Cancer cell）雜志上。

研究發(fā)現(xiàn)，突變p53基因?qū)τ诎┌Y的顯性負(fù)向效應(yīng)（dominant-negative ，DN）影響了癌癥治療的結(jié)局。DN效應(yīng)是指單拷貝的突變p53抑制共同存在于癌細(xì)胞中的，其他野生型p53拷貝的腫瘤抑制活性的現(xiàn)象。這有可能導(dǎo)致患者在接受治療后反應(yīng)不良或是腫瘤早期復(fù)發(fā)。

這些研究發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，它表明通過(guò)生成針對(duì)某些常見(jiàn)熱點(diǎn)p53點(diǎn)突變的選擇性、特異性抑制分子，利用幾種方法選擇性抑制突變p53的DN效應(yīng)，有望改善癌癥治療的結(jié)局。當(dāng)前還沒(méi)有任何藥物或化合物能夠減輕突變p53的DN效應(yīng)。

為了了解p53 DN特性在調(diào)控急性治療反應(yīng)和長(zhǎng)期腫瘤發(fā)生中所起的特異性作用，新加坡國(guó)立癌癥中心細(xì)胞與分子研究部門(mén)主管、癌發(fā)生實(shí)驗(yàn)室課題領(lǐng)頭人Kanaga Sabapathy教授領(lǐng)導(dǎo)研究小組，生成了可表達(dá)不同水平突變p53的遺傳工程基因敲入（knock-in）小鼠，并利用它們開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)研究。研究結(jié)果表明，各種化療藥物和放療引起了急性p53激活，隨后出現(xiàn)了DN效應(yīng)，由此影響了抗癌治療。這是研究人員在經(jīng)過(guò)5年的深入研究后獲得的突破性發(fā)現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)：突變p53以細(xì)胞類型和劑量依賴性方式產(chǎn)生了DN效應(yīng)，尤其是在急性p53激活p53水平增高之時(shí)?；谏鲜鲇^察結(jié)果，研究人員正在致力生成針對(duì)常見(jiàn)熱點(diǎn)p53點(diǎn)突變的特異性抑制劑。在攜帶野生型和突變p53等位基因的細(xì)胞中抑制突變p53表達(dá)，可以改善對(duì)化療藥物的反應(yīng)。

在進(jìn)一步的研究中，研究人員還質(zhì)疑了突變p53獲得新功能驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的可能性。他們將表達(dá)兩種不同p53突變形式（R172H突變和R246S突變）的基因工程小鼠品系的細(xì)胞進(jìn)行了對(duì)比，證實(shí)只有前者顯示功能獲得（Gain of Function，GOF）。并非所有的遺傳突變均能獲得新功能，突變p53的功能獲得顯示出突變類型特異性，突顯了不同類型p53突變特性存在差異性，由此表明在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的突變其作用有可能有差異，因此需要在治療前仔細(xì)進(jìn)行評(píng)估。

由此研究人員得知，無(wú)論是通過(guò)DN效應(yīng)或是GOF，突變p53的存在勢(shì)必會(huì)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生負(fù)面影響。Sabapathy教授說(shuō)，該研究小組正在開(kāi)展更多的研究，以確定在人類細(xì)胞中靶向突變p53而不影響野生型p53的可能性，從而為將來(lái)臨床實(shí)驗(yàn)中測(cè)試對(duì)于癌癥治療反應(yīng)的效應(yīng)鋪平道路。