新型大腦全基因組基因增強子數(shù)碼圖集將使科學家們詳細研究基因調(diào)控，以及遺傳突變對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響成為可能。

從事自閉癥、癲癇和精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病潛在病因研究的科學家們，未來應該會從這一史無前例的大腦（端腦）基因增強子圖集中獲得極大受益。這一新圖集由美國能源部(DOE) 勞倫斯伯克力國家實驗室的研究人員領(lǐng)導的一個研究小組開發(fā)，是一個網(wǎng)絡公開數(shù)據(jù)集，其鑒別和定位了對于人類認知、運動功能和情感至關(guān)重要的某一大腦區(qū)域上，成千上萬的基因調(diào)控元件。

“了解大腦的發(fā)育和功能機制，以及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的異常機制，仍是現(xiàn)代科學最艱巨的挑戰(zhàn)之一。我們生成了人類大腦全基因組基因增強子的數(shù)碼圖集。這一增強子圖集將使得其他科學家們能夠更詳細地研究大腦發(fā)育過程中個體基因的調(diào)控機制，以及遺傳突變可能影響人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制，”伯克力實驗室基因組學部門遺傳學家Axel Visel說。

端腦是人類大腦最高度發(fā)育的區(qū)域。大腦皮質(zhì)（又稱灰質(zhì)）及基底核便定位于此?；屹|(zhì)是大腦復雜信息處理區(qū)域，基底核可幫助控制全身運動并與某些類型記憶有關(guān)。當前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量負責大腦發(fā)育的基因，但對于負責這些基因表達的大部分DNA元件卻仍然未知。尤其是對特異基因表達起放大作用的基因增強子。確定基因增強子的特征往往極其困難，這是因為增強子的位置并不一定直接鄰近它對之起作用的基因，實際上可能定位在數(shù)十萬的DNA堿基對開外。

Visel 說：“除了長距離起作用，以及可定位于蛋白質(zhì)編碼基因的上游、下游或是內(nèi)含子中，對于基因增強子的序列特征知之甚少。而基因中心（gene-centric）研究提供了強有力的證據(jù)，證實基因增強子對于大腦的正常胚胎發(fā)育至關(guān)重要，人類的基因也與增強子序列混亂有關(guān)?！?/SPAN>

Visel和一個國際研究小組接受了這一挑戰(zhàn)，通過在轉(zhuǎn)基因小鼠中結(jié)合ChIP-seq研究和大規(guī)模組織學分析，對大腦中的基因增強子進行了系統(tǒng)鑒別和功能特征鑒定。ChIP-seq是一種測序后進行染色質(zhì)免疫沉淀分析的技術(shù)，常用于繪制全基因組DNA互作蛋白質(zhì)圖譜。

通過將這兩種方法相結(jié)合，Visel和同事們發(fā)現(xiàn)了超過4600個候選胚胎前腦增強子。此外，通過研究小鼠胚胎，他們以高分辨率繪制出了其中145個增強子的活性圖譜，確定了在發(fā)育大腦的哪些確切位置它們驅(qū)動了各自靶基因表達。由此生成了綜合電子數(shù)據(jù)庫，可用于研究大腦發(fā)育的基因調(diào)控機制，以及神經(jīng)發(fā)育疾病中遠端作用增強子的功能。

“通過繪制成百上千的基因增強子序列，及確定它們在發(fā)育大腦中的確切活性位置，我們的增強子圖集提供了重要的信息，將非編碼突變與實際的生物學功能連接起來，”Visel說。

Visel說舉例而言，這一增強子圖集可以這種方式應用：如果通過遺傳研究確定人類基因組的某一區(qū)域與特異的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)，但這一區(qū)域不包含任何的蛋白質(zhì)編碼基因，核對這一圖集有可能揭示出該區(qū)域是否定位著遠端作用基因增強子。

“如果該區(qū)域存在有一個基因增強子。研究人員就能夠確定這一增強子或突變形式與疾病的確切相關(guān)機制。這涵蓋了人類基因組中的大量區(qū)域。迄今在全基因組篩查中發(fā)現(xiàn)的所有疾病相關(guān)DNA序列改變，其中超過一半都在98%的人類基因組蛋白質(zhì)非編碼序列中。這些‘非編碼’序列一度被許多人視作是‘垃圾DNA’，而現(xiàn)在已知具有重要的基因調(diào)控功能。”

Visel說，這一增強子圖集還為我們提供了一個“分子工具箱”，可用于實驗應用中將某些基因的表達重定位到大腦的特定區(qū)域。這可能有助于研究人員重新認識大腦發(fā)育及人類大腦進化機制。

“基因調(diào)控結(jié)構(gòu)進化可能是我們通常在靈長類動物，尤其是在人類中看到的極高等大腦的驅(qū)動因素之一?！?/SPAN>

在不斷繪制和注釋附加增強子的同時，Visel和同事們也在更詳細地研究與某些增強子相關(guān)的生物學機制。

“我們還只是部分了解了活體大腦中基因增強子的運作機制，例如哪些蛋白與它們相結(jié)合，哪些突變改變了它們的功能，在人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中這些序列發(fā)揮了哪些確切作用。顯然，還有更多的工作要做，”Visel說。