Wistar研究所的研究人員稱，編碼在我們的DNA中但卻不會翻譯成蛋白質(zhì)的一些長RNA片段，是操控DNA激活某些基因的關(guān)鍵。這些非編碼RNA激活子(non-coding RNA-activators ，ncRNA-a)在胚胎發(fā)育早期過程中對某些基因開關(guān)起至關(guān)重要的作用，并與包括某些癌癥在內(nèi)的成人疾病相關(guān)。

在發(fā)表于2月17日《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，Wistar研究所的Ramin Shiekhattar博士領(lǐng)導(dǎo)一個科學(xué)家小組，詳細(xì)描述了長鏈非編碼RNA激活子促進基因表達(dá)的機制。他們揭示出這些RNA分子幫助細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)建出一個DNA環(huán)，從而開啟了基因轉(zhuǎn)錄。他們的實驗還證實了特異性ncRNA-a分子與FG綜合征相關(guān)。FG綜合征是一種嚴(yán)重的神經(jīng)及生理缺陷遺傳性疾病。

Shiekhattar說：“發(fā)現(xiàn)這些ncRNA-a可通過與大蛋白復(fù)合物共同作用激活某些特異基因，填補了謎題中很大一塊拼圖。我們的DNA編碼著成千上萬這樣的ncRNA-a，每一種ncRNA-a均對一個特異基因定時表達(dá)起作用。隨著我們不斷增加對非編碼RNA的了解，我相信我們將能夠更深入地理解我們的基因發(fā)揮功能的機制。”

他們的研究結(jié)果提供了這些通常稱作為的“增強子”元件，如何沿染色體定位，影響相隔5千-1萬個DNA堿基對遙遠(yuǎn)距離的基因表達(dá)的一種合情理的機制。根據(jù)他們的研究發(fā)現(xiàn)，ncRNA-a與大蛋白復(fù)合物結(jié)合形成了一個DNA環(huán)，導(dǎo)致了隨后基因?qū)?/SPAN>DNA轉(zhuǎn)錄分子機器開放。“有大量的數(shù)據(jù)表明，這些增強子是胚胎發(fā)育和疾病過程中關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄元件，”Shiekhattar說。

“非編碼RNA有可能是決定發(fā)育胚胎中基因時空表達(dá)的最早期分子之一。這些增強子能夠隨著生長胚胎所需，幫助開啟和關(guān)閉一些基因，我們在胚胎發(fā)育的其他遺傳機制中觀察到，如果在成人細(xì)胞中它們被錯誤地開啟，可以導(dǎo)致癌癥發(fā)生?！?/SPAN>

在生物學(xué)的經(jīng)典“中心法則”中，染色體DNA被轉(zhuǎn)錄成RNA，隨后細(xì)胞再將RNA翻譯為蛋白質(zhì)。然而近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并非所有的轉(zhuǎn)錄RNA分子都會翻譯為蛋白質(zhì)。事實上，研究證實大部分基因組轉(zhuǎn)錄生成的RNA，執(zhí)行的是充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)藍(lán)圖之外的其他任務(wù)。2010年，Shiekhattar實驗室首次在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)布了關(guān)于這些ncRNA增強子分子的研究發(fā)現(xiàn)，確定了它們的作用是充當(dāng)基因表達(dá)的“增強子”。自那時起，全世界多個實驗室證實并公布ncRNAs不僅是轉(zhuǎn)錄增強子，還與包括某些癌癥在內(nèi)的疾病相關(guān)聯(lián)。

為了揭示這樣的增強子樣RNA發(fā)揮功能的機制，Shiekhatter實驗室對幾個已知在基因表達(dá)激活中發(fā)揮作用的候選分子進行了敲除實驗，以評估它們是否與RNA依賴性激活相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)耗盡一種稱作Mediator的蛋白質(zhì)復(fù)合物的元件，可特異性地有效地減弱ncRNA-a啟動基因轉(zhuǎn)錄的能力。此外，他們發(fā)現(xiàn)這些激活ncRNAs可在Mediator蛋白質(zhì)復(fù)合物中多個位點與Mediator結(jié)合，而Mediator自身也能夠與編碼這些激活ncRNAs的DNA上的增強子元件位點相互作用。研究人員還確定了構(gòu)成Mediator復(fù)合物的一種稱作MED12的蛋白發(fā)生突變，顯著抑制Mediator聯(lián)合激活ncRNAs能力的機制。

FG綜合征是一種罕見的遺傳疾病，可導(dǎo)致全身畸形，及不同程度的生理及神經(jīng)問題。MED12蛋白質(zhì)突變是FG綜合征的一個標(biāo)志?！斑@項研究清楚地揭示了這些激活ncRNAs影響疾病形成的機制，”Shiekhattar說。為了證實ncRNA-a與Mediator共同作用形成了DNA環(huán)這一觀點，研究人員利用了一種稱作染色體構(gòu)象捕獲(3C)的技術(shù)，更深入了解了染色體的三維結(jié)構(gòu)。他們的研究結(jié)果揭示：Mediator定位在編碼ncRNA-a的DNA區(qū)域上，扭曲DNA形成了一個環(huán)。

“這一成環(huán)機制將遙遠(yuǎn)的增強子元件與靶基因的起始位點聚集到一起，使得Mediator能夠招募蛋白質(zhì)，讀取到達(dá)這一位置的基因。這為我們提供了一個答案，即盡管物理上與它們的靶基因相關(guān)遙遠(yuǎn)，這些經(jīng)典的增強子元件是如何發(fā)揮功能的，”Shiekhattar說。