由于在多種癌癥中高表達(dá)，且已知具有細(xì)胞保護(hù)作用，TRAP1一直以來被確定為是抗腫瘤治療的一個潛在靶點(diǎn)。然而，近日來自美國國家癌癥研究所的Len Neckers和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的Didier Picard，在一項(xiàng)新研究中對這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。

在發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一篇論文中，研究人員描述了TRAP1擾亂惡性細(xì)胞代謝的機(jī)制，證實(shí)這一蛋白質(zhì)隨著惡性細(xì)胞進(jìn)展至更具侵襲性的階段而數(shù)量減少。TRAP1抑制導(dǎo)致了惡性細(xì)胞從一種代謝信號通路轉(zhuǎn)變至另一種更有強(qiáng)有力的信號通路，由此顯著提高了細(xì)胞的運(yùn)動性和侵襲性。在某些情況下，一種旨在抑制TRAP1的治療可能實(shí)際上刺激了腫瘤進(jìn)展至轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

借助于吸入的氧氣，機(jī)體的細(xì)胞消耗掉各種營養(yǎng)物質(zhì)，從中吸取能量滿足它們的日常需要。例如，線粒體對葡萄糖進(jìn)行“完全燃燒”，由此生成最大的能量。然而即便沒有氧氣，這一營養(yǎng)物在細(xì)胞質(zhì)中部分消化后仍會提供一些能量。“這一與發(fā)酵相似的過程，常常被腫瘤細(xì)胞所利用，使得它們能夠快速增殖，并在極大程度上擺脫對氧的需求。它們通過消耗較多的葡萄糖來提供低能量輸出，”日內(nèi)瓦大學(xué)科學(xué)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系教授Didier Picard說。

惡性細(xì)胞的盾牌

過度表達(dá)TRAP1是某些類型腫瘤的特征。這一存在于線粒體中的蛋白質(zhì)分子，屬于“分子伴侶”家族，在保護(hù)細(xì)胞避免自我破壞和響應(yīng)自由基及其他類型應(yīng)力導(dǎo)致的DNA損傷中發(fā)揮作用?！?/SPAN>TRAP1具有抗氧化和細(xì)胞保護(hù)功能，因此惡性細(xì)胞利用它來作為盾牌，這使得研究人員一直以來將這一蛋白確定為抗腫瘤治療的一個靶點(diǎn)。臨床前實(shí)驗(yàn)已證實(shí)TRAP1抑制劑具有抗癌活性，”論文的共同第一作者Guillaume Mühlebach說。

能量生成的替代方法

腫瘤形成分成幾個階段發(fā)生，每個階段具有不同的代謝需求。與來自美國和日本的研究團(tuán)隊合作，日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員證實(shí)在不同類型的人類癌癥中，TRAP1的表達(dá)與腫瘤階段呈負(fù)相關(guān)?！坝绕涫?，我們發(fā)現(xiàn)TRAP1調(diào)控了葡萄糖分解的一個代謝‘開關(guān)’。當(dāng)這一蛋白過度表達(dá)時（這種情況往往發(fā)生于原發(fā)性腫瘤），細(xì)胞利用糖酵解來生成生長所需能源，”Didier Picard解釋說。

根據(jù)當(dāng)前的需求

另一方面，在腫瘤更晚期階段，TRAP1表達(dá)減少，細(xì)胞轉(zhuǎn)入在線粒體中完全燃燒營養(yǎng)物。這一代謝信號通路以高氧消耗獲得高能量產(chǎn)出，為惡性細(xì)胞提供形成轉(zhuǎn)移必需的能量。“缺乏TRAP1實(shí)際上導(dǎo)致了細(xì)胞運(yùn)動和侵襲力顯著增高，”Geneva小組成員Evangelia Vartholomaiou說。

因此靶向這一蛋白的抗癌策略，對于能夠根據(jù)自身需求促進(jìn)一種代謝信號，取代另一種代謝信號的腫瘤可能會產(chǎn)生不利影響。同時通過抑制細(xì)胞增殖，這種治療實(shí)際可能會刺激癌癥進(jìn)展至轉(zhuǎn)移狀態(tài)。