來自天津醫(yī)科大學(xué)、美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員，在新研究中揭示了一條在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用的新信號通路，相關(guān)研究論文“Association between Gαi2 and ELMO1/Dock180 connects chemokine signalling with Rac activation and metastasis”發(fā)表在4月16日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

來自天津醫(yī)科大學(xué)的張寧（Ning Zhang）教授和美國國立衛(wèi)生研究院的Tian Jin博士為這篇論文的共同通訊作者。張寧教授主要從事解析癌細胞趨化運動的分子機理，解析免疫逃逸相關(guān)的巨噬細胞的趨化運動分子機制研究，以此為基礎(chǔ)尋找新的腫瘤轉(zhuǎn)移標志物，尋找新的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物靶標，篩選新的藥物分子。

癌癥是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，而癌轉(zhuǎn)移則是導(dǎo)致癌癥病人死亡和預(yù)后復(fù)發(fā)的最主要原因，其中90%以上的癌癥患者是死于癌轉(zhuǎn)移。在乳腺癌患者體內(nèi)，常常在肺臟、淋巴結(jié)和骨髓發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性腫瘤。

趨化因子是一組具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。大部分趨化因子結(jié)合的受體均屬于G蛋白受體超家族，其典型特征為具有7個穿膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有與G蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)，并在C末端含絲氨酸/蘇氨酸,可產(chǎn)生磷酸化,參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

近年來，趨化因子及其受體的研究越來越受到重視，已經(jīng)證明它們在機體發(fā)揮重要的生理和病理效應(yīng)，在炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、AIDS等疾病中均有趨化因子及其受體的參與。以往的一些研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子介導(dǎo)癌細胞的遷移、趨化性，決定了癌細胞特異性轉(zhuǎn)移至靶器官。但目前對于趨化因子及其受體介導(dǎo)信號通路，調(diào)控癌細胞肌動蛋白細胞骨架，促使癌細胞遷移的分子機制仍了解甚少。

近來研究證實，趨化因子CXCL12和它的G蛋白偶聯(lián)受體CXCR4調(diào)控了乳腺癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。CXCL12結(jié)合CXCR4，可觸發(fā)激活異源三聚體Gi蛋白，調(diào)控肌動蛋白（actin）聚合和遷移。然而對于連接趨化因子G蛋白偶聯(lián)受體/Gi信號、肌動蛋白聚合以及癌細胞遷移之間的信號通路還有待進一步闡明。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)CXCL12刺激促進了Gαi2和ELMO1之間的互作。Gi信號和ELMO1兩者是CXCL12介導(dǎo)的乳腺癌細胞肌動蛋白聚合、遷移和侵襲的必要條件。他們證實CXCL12觸發(fā)了Gαi2依賴性的ELMO1膜易位，ELMO1與Dock180結(jié)合進而激活了小G蛋白Rac1和Rac2。在體內(nèi)實驗中，研究人員證實ELMO1表達與淋巴結(jié)和遠端轉(zhuǎn)移相關(guān)，抑制ELMO1會削弱乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。

這些研究結(jié)果揭示了一條由Gαi2、ELMO1/Dock180、Rac1和Rac2構(gòu)成的新信號通路，證實了其在CXCL12介導(dǎo)的乳腺癌細胞趨化性和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。新研究對于更深入地了解乳腺癌進展及轉(zhuǎn)移機制，以及尋找有潛力的乳腺癌轉(zhuǎn)移診斷性生物標記及治療靶點具有重要意義。