來自波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，在新研究中揭示了在Lin28介導(dǎo)的let-7選擇性調(diào)控中起關(guān)鍵作用的一種核酸酶，相關(guān)論文“A role for the Perlman syndrome exonuclease Dis3l2 in the Lin28–let-7 pathway”發(fā)表在4月17日的《自然》（Nature）雜志上。

microRNAs (miRNAs)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控，在許多發(fā)育和生理過程中起重要作用。通過與序列互補(bǔ)的靶信使RNAs進(jìn)行堿基配對(duì)，這些大小約為22個(gè)核苷酸的RNAs招募miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，促使mRNA降解及翻譯抑制。

其中遠(yuǎn)古的let-7 miRNAs家族尤為重要，成為了近年來研究最為廣泛的miRNA家族之一。在秀麗隱桿線蟲中，let-7對(duì)于正常發(fā)育至關(guān)重要。在各種人類癌癥中均發(fā)現(xiàn)有let-7家族腫瘤抑制功能喪失。研究證實(shí)，在發(fā)育過程中同源RNA結(jié)合蛋白Lin28A和Lin28B可動(dòng)態(tài)調(diào)控let-7的表達(dá)。

Lin28是線蟲發(fā)育計(jì)時(shí)的一個(gè)調(diào)控因子，近期越來越多的研究表明在哺乳動(dòng)物中，Lin28控制了發(fā)育計(jì)時(shí)和生長(zhǎng)，并參與維持了葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在干細(xì)胞中Lin28是一種多潛能因子，Lin28可通過阻斷let-7表達(dá)將干細(xì)胞維持在未分化和增殖狀態(tài)。在成人體細(xì)胞中Lin28–let-7信號(hào)通常沉默，LIN28A或LIN28B表達(dá)被證實(shí)與多種人類癌癥相關(guān)。抑制這一致癌信號(hào)通路，可以限制癌細(xì)胞的致瘤性。

近期的研究提供了關(guān)于Lin28介導(dǎo)的let-7選擇性調(diào)控的一些潛在機(jī)制。Lin28A在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，招募3′末端尿苷酸轉(zhuǎn)移酶(TUTase) Zcchc11或Zcchc6，將一個(gè)低聚尿苷（oligouridine）尾巴添加到pre-let-7上，抑制Dicer加工，并通過一種未知的核酸酶快速降解了尿苷化的RNA。

在這篇Nature文章中，研究人員試圖確定相關(guān)的核酸酶。Richard I. Gregory領(lǐng)導(dǎo)研究小組采用一種生化方法，分離出了與尿苷化pre-let-7特異性性相關(guān)的因子。這一分析表明Lin28A和Zcchc11，與pre-let-7a-1及尿苷化的pre-let-7a-1 (pre-let-7+14U)相結(jié)合。在pre-let-7a-1+14U純化物中，研究人員特異性地檢測(cè)出了3′–5′外切核酸酶Dis3l2。通過免疫沉淀方法，研究人員證實(shí)Dis3l2可特異結(jié)合Lin28A。在一種小鼠胚胎干細(xì)胞系中，他們證實(shí)Dis3l2導(dǎo)致了尿苷酸化pre-let-7降解。體外生化重組分析證實(shí)，3′低聚尿苷化刺激了Dis3l2活性，而在小鼠胚胎干細(xì)胞中抑制Dis3l2則可以穩(wěn)定pre-let-7。

新研究證實(shí)了3′低聚尿苷化是Dis3l2的一種RNA降解信號(hào)，并確定了Dis3l2的第一個(gè)生理性RNA底物。研究結(jié)果表明這一外切核酸酶有可能在Lin28–let-7信號(hào)通路中發(fā)揮了重要的作用。