基因沉默是控制細(xì)胞活性的主要方式?，F(xiàn)在，Scripps研究所的科學(xué)家們揭示了基因沉默中的關(guān)鍵一步，使人們可以根據(jù)需要對(duì)這一機(jī)制進(jìn)行增強(qiáng)或抑制。該研究作為封面文章發(fā)表在本期的Molecular Cell雜志上。

“控制天然的基因沉默過(guò)程，將為人們提供治療人類(lèi)疾病的全新途徑，”TSRI的助理教授Ian J. MacRae說(shuō)。這項(xiàng)研究將幫助人們開(kāi)發(fā)新型藥物，以治療病毒感染、癌癥和其他疾病。

基因沉默子Argonaute 2能夠結(jié)合并摧毀特定基因的RNA轉(zhuǎn)錄本，使其無(wú)法翻譯為蛋白。包括Argonaute 2在內(nèi)的Argonaute蛋白，調(diào)控著人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物中約三分之一的基因，是細(xì)胞日?；钚宰钪匾恼{(diào)節(jié)子之一。此外，Argonaute的基因沉默功能，還能幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)入侵病毒或致癌突變。

Argonaute蛋白會(huì)利用“向?qū)?/SPAN>RNA”（miRNA）來(lái)尋找和摧毀目標(biāo)RNA。這種miRNA的序列與目標(biāo)RNA基本互補(bǔ)，能夠與之緊密結(jié)合。但人們并不了解Argonaute蛋白與miRNA的合作機(jī)制，也很難將Argonaute蛋白與miRNA分離開(kāi)?！耙馕鏊鼈兊淖饔脵C(jī)制，我們就得讓Argonaute卸載miRNA，”文章的第一作者Nabanita De說(shuō)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，miRNA與Argonaute 2結(jié)合后相當(dāng)穩(wěn)定，可以維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。而正常情況下，單獨(dú)的miRNA幾分鐘就被降解了。

此前有研究顯示，一些病毒能夠合成誘餌RNA，破壞miRNA-Argonaute的配對(duì)，使相應(yīng)的miRNA作廢。這些誘餌RNA幾乎與miRNA完全互補(bǔ)，尤其是在miRNA的3端。也正因如此，與miRNA本應(yīng)靶標(biāo)的天然轉(zhuǎn)錄本相比，誘餌RNA能夠更好的配對(duì)miRNA。

研究顯示，誘餌RNA能夠大大加速miRNA從Argonaute上卸載，有效抑制miRNA的基因沉默活性。與之相反的是，若miRNA與目標(biāo)RNA之間存在3端錯(cuò)配，會(huì)延遲miRNA的解離，增強(qiáng)基因沉默的活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，miRNA 5端錯(cuò)配的效果正好與3端相反，會(huì)促進(jìn)miRNA的解離。

MacRae實(shí)驗(yàn)室去年曾發(fā)表研究，揭示了Argonaute 2-miRNA復(fù)合體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在，他們希望解析該復(fù)合體與目標(biāo)RNA相互作用時(shí)的結(jié)構(gòu)?！斑@能幫助我們更好的利用復(fù)合體的作用機(jī)制，”MacRae說(shuō)。

科學(xué)家們已經(jīng)在開(kāi)發(fā)類(lèi)似上述miRNA的藥物，這些藥物能作為Argonaute蛋白的向?qū)?/SPAN>RNA，對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行沉默。此外，制藥企業(yè)也在開(kāi)發(fā)藥物，直接結(jié)合miRNA并抑制其活性。這項(xiàng)研究可以幫助人們開(kāi)發(fā)更有效的miRNA抑制劑/增強(qiáng)劑，來(lái)根據(jù)需要調(diào)節(jié)基因沉默的活性。