來自中國的研究人員近日報(bào)道稱通過按嚴(yán)格的時(shí)間表達(dá)重編程因子，他們調(diào)控了干細(xì)胞的生成。在發(fā)表于《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上的新研究論文中，他們證實(shí)通過控制轉(zhuǎn)化因子的導(dǎo)入順序，可以優(yōu)化細(xì)胞重編程的效率，以及干細(xì)胞的產(chǎn)量，并在理論上探索了這一情況背后的潛在機(jī)制。

2006年，日本的研究人員避開對卵母細(xì)胞或其他胚胎干細(xì)胞的需求，將皮膚細(xì)胞有效重編程為干細(xì)胞。通過表達(dá)4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子：Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc，他們生成了能夠轉(zhuǎn)化任何細(xì)胞類型的干細(xì)胞（至少在理論上）。然而不幸的是，不僅存活干細(xì)胞的總產(chǎn)率低，抽提的這些“恢復(fù)青春活力”的細(xì)胞也不適合用于隨后的患者治療。問題在于，即便獲得的移植干細(xì)胞是來自于患者自身的皮膚，仍然存在免疫排斥或腫瘤形成。這種失衡是由于這些年輕細(xì)胞內(nèi)蛋白亞型表達(dá)“不協(xié)調(diào)”引起免疫系統(tǒng)混亂所致。

通過在不同的時(shí)間誘導(dǎo)表達(dá)4個(gè)轉(zhuǎn)化因子，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的裴端卿和鄭輝課題組的研究人員最終找到了最佳的順序。簡而言之，研究人員最先導(dǎo)入了Oct4和Klf4組合，隨后是c-Myc，最后為Sox2，從而獲得了最高的產(chǎn)量。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這種順序性方案激活了一種上皮間質(zhì)（EMT）轉(zhuǎn)化，隨后發(fā)生了延遲的間質(zhì)上皮（MET）逆向轉(zhuǎn)化。有一段時(shí)間，人所共知，小鼠成纖維細(xì)胞一開始必須通過間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化才能重編程為多能干細(xì)胞。因此，發(fā)現(xiàn)與EMT相關(guān)的蛋白SLUG和N-cadherin上調(diào)，讓研究人員頗感到意外。

在胚胎發(fā)育過程中，隨著基本身體圖式（body plan）的建立，細(xì)胞在上皮表型和間質(zhì)表型之間互換。處于上皮狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞具有內(nèi)在極性，表現(xiàn)出選擇性粘附，而在間質(zhì)狀態(tài)，細(xì)胞喪失這些特性，變得具有遷移性和侵襲性。每次當(dāng)細(xì)胞處于任何一種狀態(tài)時(shí)，它們會表達(dá)部分重疊的各種狀態(tài)指示因子，但它們的遺傳表達(dá)次序從來不會完全相同。

作者們還觀察發(fā)現(xiàn)了一些其他的因子，或許有助于解釋在這一順序方案中出現(xiàn)的短暫的間質(zhì)狀態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)早期將TGF-β添加到刺激因子表達(dá)方案中，他們能夠模擬出間質(zhì)狀態(tài)，并且隨后重編程產(chǎn)率增高，而采用12天TGF-β處理方案則看不到這一效應(yīng)。

研究人員猜測在上皮與間質(zhì)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)化盡管存在多種信號通路，有一些或許相比于其他更短或更容易到達(dá)。他們認(rèn)為他們的新方案，打破了平衡促使細(xì)胞朝著短暫的間充質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變，這對于最終提高干細(xì)胞產(chǎn)量至關(guān)重要。