來自斯克里普斯研究所（TSRI）研究所的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了細胞中一種重要的癌癥阻斷機制的關(guān)鍵觸發(fā)因素。該研究發(fā)表在近期的《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。

這種被稱之為“癌基因誘導(dǎo)細胞衰老”（oncogene-induced senescence）的機制，可以阻斷大多數(shù)的癌癥類型，當早期皮膚癌轉(zhuǎn)變?yōu)榫徛L的痣時常經(jīng)歷這種情況。腫瘤通常是通過突破或繞過這一生長障礙來實現(xiàn)惡變的，因此科學(xué)家們一直渴望查明它的確切作用機制。

TSRI細胞與分子生物學(xué)系副教授孫培清（Peiqing Sun，音譯）說：“我們已經(jīng)知道了一些介導(dǎo)這種細胞衰老反應(yīng)的分子信號，但我們還需要更詳細地了解這一信號通路?！?/SPAN>

在新研究論文中，孫培清和同事們描述了三種酶的級聯(lián)相互作用，是觸發(fā)這種常見癌基因誘導(dǎo)細胞衰老的必要條件。

尋找結(jié)合伙伴

癌基因是指通過DNA損傷遺傳了某些突變，或因為一些其他的原因，迫使細胞非正常分裂的生長相關(guān)基因。Ras基因家族中的癌基因就是最常見的、與人類癌癥相關(guān)的癌基因，并作為細胞衰老的觸發(fā)因子得到廣泛的研究。

10年前孫培清和其他的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱作為p38的酶接近于ras誘導(dǎo)的細胞衰老級聯(lián)反應(yīng)的頂端。2007年孫培清和同事們報道稱發(fā)現(xiàn)，p38是通過磷酸化作用激活另一種酶PRAK，在這一級聯(lián)反應(yīng)中起作用。在這項新研究中，孫培清和第一作者、研究助理鄭輝（Hui Zheng，音譯）以及實驗室的其他成員，探究了這一級聯(lián)反應(yīng)中更多關(guān)于PRAK作用的細節(jié)。

鄭輝通過尋找PRAK的結(jié)合伙伴來展開了這一研究。通過一系列的蛋白質(zhì)互作分析，他分離出了一種稱作Tip60的酶，其與PRAK緊密結(jié)合。進一步的測試表明，Tip60確實是這一細胞衰老誘導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)的組成部分，因為當缺失Tip60時就不會發(fā)生細胞衰老。

像p38一樣，PRAK是一種激酶，可以磷酸化其他的蛋白質(zhì)。起初鄭輝和孫培清懷疑，PRAK是通過磷酸化Tip6與之互作，由此激活了Tip6。

然而，事實剛好與之相反：是Tip60作用于PRAK。Tip60是一類乙?；D(zhuǎn)移酶，可通過乙酰化作用來修飾其他蛋白質(zhì)。“我們的測試結(jié)果表明，Tip60與PRAK結(jié)合，在特定位點上乙?；?/SPAN>PRAK，幫助激活了它，”鄭輝說。

因此，關(guān)鍵酶PRAK需要兩種信號：“首先PRAK被p38磷酸化，然后被Tip60乙?；?，這是在該細胞衰老誘導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)中充分激活PRAK的必要條件，”鄭輝說。

潛在抗癌藥物策略

在這一級聯(lián)反應(yīng)中是什么控制了Tip60自身激活？不是別的，正是主控開關(guān)p38?！霸诘谝徊?，p38磷酸化了Tip60和PRAK，”孫培清說。激活的Tip60隨后乙?；?/SPAN>PRAK，完成PRAK激活。

在以往的研究中，孫培清和他的實驗室曾證實，當PRAK激活時，會接著激活關(guān)鍵腫瘤抑制蛋白p53，p53更加直接地控制了一個細胞生長機器。

孫培清和他的研究小組一直在尋找方法，以迫使癌細胞中的這一細胞衰老反應(yīng)得到激活，他們將之視為一種潛在的抗癌藥物策略。

“發(fā)現(xiàn)這一信號級聯(lián)反應(yīng)早期部分的這些細節(jié)，有助于我們更好地了解我們需要靶向的目標，”他說。