精密折疊的結(jié)構(gòu)，給蛋白賦予了多重功能。不過，細(xì)胞中也存在不少未折疊的松散蛋白，這些無序蛋白IDP（intrinsically disordered protein）也能執(zhí)行多種功能。本周的Nature雜志上，Scripps研究所（TSRI）的科學(xué)家們，闡述了一個重要IDP實現(xiàn)多重功能的策略，揭示了這類蛋白的調(diào)節(jié)機制。

“我們發(fā)現(xiàn)的機制，很可能是IDP調(diào)節(jié)活性的通用機制，” TSRI的Peter E. Wright教授說。研究人員針對腺病毒的E1A蛋白進行了研究，該蛋白是研究IDP的理想模型。腺病毒在感染細(xì)胞后，會很快開始生產(chǎn)E1A蛋白。E1A能夠與宿主的多種關(guān)鍵分子相互作用，使病毒能夠快速征用細(xì)胞的復(fù)制機制。

IDP往往在細(xì)胞中扮演著重要角色，例如充當(dāng)大型蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的重要分子樞紐。許多IDP蛋白都涉及重要的疾病，包括腫瘤抑制蛋白p53，帕金森癥中的α-突觸核蛋白，以及阿爾茨海默癥中的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白。

IDP的柔性結(jié)構(gòu)很“粘”，可以與多個分子發(fā)生相互作用，而研究人員希望了解這種互作的調(diào)控機制。此前，人們一直通過核磁共振來研究蛋白的相互作用，但對于E1A這樣的粘性蛋白來說，核磁共振的效果并不理想。

在這項研究中，科學(xué)家們采用量子光學(xué)技術(shù)——單分子FRET，成功解析了無序蛋白與其他生物分子的動態(tài)互作。單分子FRET通過熒光信標(biāo)系統(tǒng)，解析蛋白各部分之間的距離。這一技術(shù)使研究人員得以實時監(jiān)測E1A的形態(tài)改變，體現(xiàn)E1A與其他蛋白的偶聯(lián)和解偶聯(lián)。這一技術(shù)非常靈敏，可以在極低的蛋白濃度下使用，甚至可以集中分析單個E1A蛋白。

在單分子FRET技術(shù)的幫助下，研究人員詳細(xì)分析了E1A與兩個重要蛋白結(jié)合時的親和力。他們監(jiān)測了這種親和力在不同條件下的改變，并由此闡明了E1A多重功能背后的調(diào)節(jié)機制。

研究顯示，E1A與許多折疊蛋白一樣，采用被稱為變構(gòu)的基礎(chǔ)調(diào)節(jié)機制。當(dāng)一個分子結(jié)合到E1A上時，會改變E1A其他區(qū)域的結(jié)合能力。對于絕大多數(shù)使用變構(gòu)機制的蛋白來說，一個分子的結(jié)合會促進其他位點的結(jié)合，即產(chǎn)生正協(xié)同效應(yīng)，只有少數(shù)蛋白屬于負(fù)協(xié)同效應(yīng)。但E1A的兩個主要結(jié)合區(qū)域之間，既可以產(chǎn)生正協(xié)同效應(yīng)，也可以產(chǎn)生負(fù)協(xié)同效應(yīng)，這取決于E1A的另一個區(qū)域是否已被占據(jù)。

這項研究可以幫助人們理解，E1A這種無序蛋白如何實現(xiàn)其功能復(fù)雜性，同時也揭示了這類蛋白調(diào)控自身活性的機制。與宿主相比，病毒的基因組非常小，其蛋白的多重功能就顯得尤為重要。研究還顯示，一些與E1A結(jié)合的關(guān)鍵宿主蛋白，本身也是樞紐型的IDP，這就進一步拓展了E1A的功能復(fù)雜性。