來(lái)自加州理工學(xué)院(Caltech)的生物學(xué)家揭示出了導(dǎo)致未分化造血干細(xì)胞變?yōu)?/SPAN>巨噬細(xì)胞的詳細(xì)機(jī)制：在一個(gè)意想不到的回路中細(xì)胞分裂減慢，促使一種特異的調(diào)控蛋白累積，轉(zhuǎn)而進(jìn)一步減慢了細(xì)胞分裂。這一研究發(fā)現(xiàn)為了解如何引導(dǎo)干細(xì)胞生成另一種細(xì)胞類型提供了新的認(rèn)知。

以往的研究證實(shí)，一種稱作為PU.1的關(guān)鍵調(diào)控蛋白其不同的水平，對(duì)至少4種不同類型分化血液細(xì)胞的生成起至關(guān)重要的作用。例如，巨噬細(xì)胞生成需要提高PU.1水平，而在另一種白血細(xì)胞：B細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中則必須降低PU.1水平。然而對(duì)于細(xì)胞中發(fā)生這樣的PU.1水平改變及其維持的確切機(jī)制卻不是很清楚。通過(guò)觀測(cè)巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞之間的差異，加州理工學(xué)院研究小組發(fā)現(xiàn)了生成巨噬細(xì)胞的反饋回路中不同尋常的東西。他們的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在7月18日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

論文的主要作者加州理工學(xué)院博士后學(xué)者Hao Yuan Kueh 說(shuō)：“我們的研究結(jié)果揭示了，造血干細(xì)胞以及相關(guān)祖細(xì)胞是如何能夠分化為巨噬細(xì)胞以及減慢它們的細(xì)胞周期，同時(shí)協(xié)調(diào)這兩個(gè)過(guò)程的。由于其意味著其他的細(xì)胞也可以利用這一機(jī)制來(lái)協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖與分化，我們對(duì)于這一研究發(fā)現(xiàn)感到非常的興奮?！?/SPAN>

在當(dāng)前的研究中，研究人員拍攝了來(lái)自轉(zhuǎn)基因小鼠的造血干細(xì)胞影像。這些細(xì)胞表達(dá)一種綠色熒光蛋白標(biāo)示細(xì)胞中PU.1的水平：影像中細(xì)胞越明亮，表明PU.1水平越高。通過(guò)借助于這一指示物檢測(cè)隨時(shí)間推移PU.1的水平，科學(xué)家們監(jiān)測(cè)了PU.1的合成速率改變。

PU.1可以通過(guò)一個(gè)正反饋環(huán)的發(fā)揮作用，以一種自我更強(qiáng)的方式結(jié)合自身DNA調(diào)控序列刺激自身的生成。人們將這一類型的反饋環(huán)視作是干細(xì)胞轉(zhuǎn)換進(jìn)入未分化狀態(tài)的一種普遍機(jī)制。就PU.1而言，這一過(guò)程上調(diào)則生成巨噬細(xì)胞，下調(diào)則生成B細(xì)胞。

事實(shí)上，當(dāng)研究人員觀測(cè)B細(xì)胞發(fā)育時(shí)，如他們預(yù)期的看到了：發(fā)育B細(xì)胞通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成降低了PU.1水平。

然而當(dāng)他們觀察巨噬細(xì)胞時(shí)，卻驚訝地發(fā)現(xiàn)：盡管當(dāng)干細(xì)胞變?yōu)榫奘杉?xì)胞時(shí)細(xì)胞中的PU.1量增高，PU.1的合成速率并沒(méi)有發(fā)生改變。

那么，PU.1水平增高從何而來(lái)？經(jīng)過(guò)調(diào)查，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞僅僅是通過(guò)減慢細(xì)胞分裂的速度來(lái)提高了它們PU.1的水平。由于生成的細(xì)胞較少，PU.1生成速率維持穩(wěn)定，較高水平的PU.1蛋白在細(xì)胞中累積。通過(guò)減慢細(xì)胞周期，研究人員發(fā)現(xiàn)提高PU.1水平足可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成。這一結(jié)果表明，一種不同類型的正反饋環(huán)有可能是巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中最終決定PU.1水平升高的原因。

論文的通訊作者、加州理工學(xué)院生物學(xué)和生物工程學(xué)教授Michael Elowitz 說(shuō)：“這一研究工作揭示了對(duì)單個(gè)細(xì)胞成像，在闡明基因回路動(dòng)態(tài)上的驚人能力。只需在單個(gè)細(xì)胞中追蹤隨時(shí)間推移PU.1蛋白量的改變，就可以直接看到細(xì)胞利用了一種不同類型的反饋體系，而非我們通常視之與細(xì)胞分化相關(guān)的體系?！?/SPAN>

為了檢測(cè)什么類型的正反饋環(huán)有可能控制了這些事件，研究人員迫使細(xì)胞表達(dá)額外的PU.1,檢測(cè)它對(duì)于細(xì)胞自身PU.1的影響。他們發(fā)現(xiàn)額外的PU.1并沒(méi)有進(jìn)一步提高細(xì)胞自身的PU.1合成速率，而是減慢了細(xì)胞分裂的速度，導(dǎo)致PU.1以較高水平在細(xì)胞內(nèi)累積，這一效應(yīng)進(jìn)一步減慢了細(xì)胞周期。

論文的通訊作者、加州理工學(xué)院生物學(xué)教授Ellen Rothenberg說(shuō)：“這一機(jī)制的關(guān)鍵是PU.1是一種非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。它在血細(xì)胞生成中發(fā)揮重要作用，與不同的調(diào)控蛋白伙伴合作，引導(dǎo)了干細(xì)胞生成不同的細(xì)胞類型。一段時(shí)間以來(lái)，我們知道PU.1蛋白與其伙伴蛋白之間的確切比值對(duì)于這些決定至關(guān)重要，但卻一直難以了解細(xì)胞是如何能夠精確地調(diào)控如此多的分化調(diào)控因子之間的平衡的。這一機(jī)制的巧妙之處在于，只需改變細(xì)胞周期長(zhǎng)度就可以控制這一比值。這向我們展示了如PU.1和它的合作蛋白等因子，利用了一種新工具引導(dǎo)干細(xì)胞進(jìn)入正確發(fā)育路徑。

該研究小組還利用數(shù)學(xué)模型來(lái)檢測(cè)了依賴于細(xì)胞周期長(zhǎng)度的一個(gè)反饋環(huán)的特性。他們證實(shí)，這一整合了新反饋環(huán)和PU.1生成反饋環(huán)的系統(tǒng)，導(dǎo)致了PU.1三種不同的水平——一種對(duì)應(yīng)B細(xì)胞，一種對(duì)應(yīng)祖細(xì)胞，一種對(duì)應(yīng)巨噬細(xì)胞。

Kueh說(shuō)：“這從原理上證明了這種類型的體系可以發(fā)揮作用。該模型還將幫助我們?cè)谖磥?lái)的研究中開(kāi)展預(yù)測(cè)?！?/SPAN>